В начале 1990 годов было сообщено о другой форме врожденного РП, наследственная папиллярная почечная карцинома (NPRC). Изучение NPRC -семей привело к идентификации гена для NPRC - с - Met - гена. С - Met -является протоонкогеном, т.е. нормальным клеточным геном, который становится онкогеном после мутации или повреждения гена, приводящих к активации функций1.
Существует ряд причин, почему идентификация генов рака и изучение их функций является важной.
1) Определение молекулярного пути. Определение раковых генов позволяет определить молекулярный патогенез рака и понять ученым и клиницистам генетические повреждения, ведущие к РП.
2) Изучение VHL - гена показывает инактивацию его приводя, например, к повышению уровня васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), провоцируемого опухолевыми клетками. Это может объяснить, почему светлоклеточный рак почки является гиперваскулярным. Папиллярно-клеточный рак, например, который продуцирует мало VEGF, часто гиповаскулярный.
3) Определение генетического диагноза: идентификация ракового гена может помочь с генетическим диагнозом, который полезен как в случаях наследственного, так и ненаследственного РП. Определение VHL и Met -генов приводит к разработке тестов крови для групп риска, асимптоматических вариантов VHL или HPRC в семьях. Определение этих генов также поможет в диагностике спорадических форм.
4) Определение целей терапии: понимание генного патологического пути позволяет сделать следующий шаг для разработки эффективных форм терапии. Опухолевые сосуды, зависимые от мутации VHL - гена при светлоклеточном РП являются выгодной целью для стратегии анти-ангиогенеза. Активация Met - гена при папиллярном раке также позволяет понять точки приложения в новой стратегии лечения.
Эти молекулярные пути развития и туморогенеза тесно связаны с программированной клеточной смертью (апоптозом). Исследования показывают, что Bel -2, протоонкоген, известный регуляцией апоптоза, избыточно экспрессируется в большинстве случаев РП. Bel - 2, который является необходимым для нормального развития почки, оказывается в избытке в случаях, особенно устойчивых к химиотерапии. Эта находка позволила объяснить, почему РП устойчив к химиотерапии и наметить новые пути к терапии. Рак почки (РП) ежегодно встречается у 25 тысяч человек в США и более 10600 человек умирает. Эта опухоль вдвое чаще встречается у мужчин и составляет 3% от всех NEO у взрослых. И хотя это заболевание описано и у детей, чаще оно встречается в возрасте от 50 до 70 лет. С 1973 по 1988 год (Linehan), ежегодный прирост в обнаружении РП составлял 2%.
Хотя изучались факторы окружающей среды, клеточные, гормональные и генетические, причины рака почти остается неизвестными. Существует строгая корреляция между курением табака и установлено увеличение частоты РП среди сталелитейщиков, рабочих обувных производств и работающими с асбестом (Malker et al. 1984, Maclure, 1987; Ross et al, 1989). Также увеличена частота Neo среди пациентов в конечной стадии некоторых заболеваний почек, приводящих к кистообразованию (Chung-Park et al, 1989; Matson and Cohen, 1990; Bretan et al, 1986). У этих пациентов РП образовывался вместе с папиллярной гиперплазией в эпителии кист пораженных почек. У пациентов, находящихся на диализе вызывающем кистозные поражения, риск развития РП в 30 раз больше, чем в контрольной группе (Brennan et al, 1991; Weber et al, 1987).
Наблюдения Rons в 1910г., что бесклеточный фильтрат из куриной саркомы может вызывать новое опухолеобразование у кур, привело к открытию десятилетием позже генов, способных вызывать рак (Rous, 1911).
Первый такой ген, V-srs, был изолирован из ретровирусной саркомы Роуса и был способен изменять нормальные клетки в раковые при внедрении в культуру (Martin, 1970). Они являются протоонкогенами. Протоонкогены, такие как ras и mys, кодируют различные протеины, участвующие в нормальном клеточном росте и пролиферации. При активации вследствие мутации или транслокации они способны подобно вирусным онкогенам, трансформировать нормальные клетки в раковые.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.