Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учебное пособие для студентов ветеринарного факультета и ветеринарных врачей, страница 9

-  Токсическое действие, связанное с резким усилением основного действия за счет передо­зировки;

-  Специфическое ПД, включающее все виды нежелательного действия, кроме основного, связанные с химическим строением препарата и способностями биотрансформации в ор­ганизме;

-  Неспецифическое ПД, связанное с индивидуальными особенностями организма;

-  Лекарственная несовместимость.

Токсическое действие лекарственных средств

Этот вид ПД, наиболее часто встречающийся в практике, обусловлен повышением уровня концентрации препарата в органах и тканях, возникшей вследствие передозировки, кумуляции, снижения процессов инактивации или ослабления функции выделения. Проявле­ния же токсического действия весьма разнообразны и могут затрагивать многие органы и системы организма, вызывая различные отрицательные явления: нефротоксическое действие, гепатотоксическое действие, влияние на нервную систему,на баланс витаминов и т.д. При этом прослеживается определенная специфичность в негативном действии препаратов, хотя она выражена значительно меньше, чем при проявлении специфического ПД и бывает свойст­венной различным химическим соединениям.

Что касается передозировки препарата, то она может возникнуть не только от прямого завышения дозы, например, вместо 5 мг/кг взято 50 мг/кг, но и от условного ее завышения. Та же самая доза 5 мг/кг рассчитана на животное средней упитанности. Для истощенных жи­вотных, если вещество сильно действующее, эти 5 мг/кг могут оказаться токсическими.

Условным завышением дозы является и кумуляция. Дело в том, что в практике ЛС вво­дят, как правило, не один, а несколько раз. При повторных введениях действие лекарств мо­жет измениться как в сторону уменьшения эффекта, так и в сторону увеличения. Увеличение эффекта целого ряда веществ связано с их способностью к кумуляции (от латинского cumulatio - увеличение, скопление).

Различают два вида кумуляции - материальную и функциональную. При материальной кумуляции в организме накапливается лекарственное вещество. Это, прежде всего, типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связы­ваются жидкостями или тканями организма. Например, сердечные гликозиды из группы на­перстянки, бромиды и др. препараты очень медленно выводятся из организма, поэтому при повторных назначениях повышенная их концентрация в организме может вызвать токсиче­ский эффект.

Классическим примером материальной кумуляции является накопление дихлордифенил­трихлорэтана (ДДТ) в живых организмах при поступлении данного пестицида во внешнюю среду. Ученые установили, что в воде озера Мичиган содержалось всего 0,001 мг ДДТ в 1 л, тогда как в мясе креветок этого озера концентрация пестицида составляла уже 0,4 мг/кг, в жире рыб - 3,5 мг/кг, а в жире чаек, кормившихся этой рыбой - 100 мг/кг!

При функциональной кумуляции “накапливается” эффект действия, а не само веще­ство. Так при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к психи­ческим расстройствам вплоть до белой горячки, хотя само вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Кумуляцию эффекта могут также вызывать средства, под действием которых  в организме происходят необратимые или медленно обратимые процессы в органах и тканях. Например, флавакридин при однократном введении в терапевтической дозе вызывает воспалительные процессы в почках. Введенный через сутки повторно он резко усиливает патологический процесс, а после 4-5 инъекций может наступить летальный исход.

Учитывая вышеизложенное, у каждого ЛС проверяются свойства, возможности кумуляции, которые принято выражать коэффициентом кумуляции.

Коэффициент кумуляции - отношение ЛД₅₀ к длительно вводимой суммарной дозе (обычно это 1/10 ЛД₅₀, которая вводится 50-60 дней). Существует специальная формула, по которой высчитывается коэффициент кумуляции (Ккум):

Ккум = суммарная доза

ЛД₅₀

По коэффициенту кумуляции судят о степени кумуляции того или иного вещества (табл. 4).

Таблица 4

Классификация химических веществ по кумуляции

 в организме животных (по Л.И. Медведю, 1964)

Наиболее опасными являются вещества, обладающие сверхкумуляцией или выраженной кумуляцией, у которых Ккум меньше 1 или от 1 до 3. Все это следует учитывать при назначении ЛС.

Передозировка, а, следовательно, и токсическое действие может возникнуть и от развития синергидного эффекта при одновременном назначении нескольких ЛС. Например, нейролептики усиливают действие средств для наркоза, гидрокортизон повышает проявление действия адреналина на сосуды, сочетание препаратов наперстянки с b-адреноблокаторами может привести к атриовентрикулярной блокаде, т.к. в обоих случаях уменьшается внутрисердечная проводимость. Некоторые антибиотики усиливают токсическое действие сульфаниламидов, нитрофуранов и наоборот. При этом, как уже указывалось, в процесс может вовлекаться и, как правило, вовлекается несколько систем организма. Для удобства же изучения принято подразделять токсическое действие ЛС по системному и органному принципу.

Нефротоксическое действие могут оказывать салицилаты, некоторые антибиотики - неомицин, полимиксин, амфотерицин В, в меньшей степени канамицин и стрептомицин. Такое же ПД могут проявлять сульфаниламиды, нитрофураны и некоторые лекарственные краски (флавакридина гидрохлорид). При этом возможно повреждение почек и мочевыводящих путей. Например, повреждение эпителия мочевыводящих путей сульфаниламидами связано с выпадением кристаллов (кристалурия), тогда как аминогликозидные антибиотики и некоторые другие препараты вызывают дегенеративные изменения в паренхиме почек.

Проявление нефротоксического эффекта, как и других видов токсического действия, зависит и от способа введения препарата, от которого, в свою очередь, зависит количество выделяющегося вещества через почки и проявление отрицательного действия препарата на этот орган.