Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учебное пособие для студентов ветеринарного факультета и ветеринарных врачей, страница 6

Биотрансформация лекарственных веществ в организме. В превращениях (биотрансформация) ЛС в организме принимают участие различные органы и ткани - печень, лёгкие, кожа, плацента. Но наиболее активно процессы биотрансформации ЛС протекают в печени. При введении ЛС через пищеварительный аппарат, всасываясь слизистыми ЖКТ, вещество через систему сосудов воротной вены полностью поступает в печень, где подвергается метаболическим превращениям подобно всем чужеродным веществам, так называемым ксенобиотикам.

Основные ферментативные реакции биотрансформации ЛС происходят в полигональных клетках - гепатоцитах, однако определённую роль в превращении ЛС в организме играют и ферменты разной локализации (кишечника, лёгких, почек и др. тканей).

Принято выделять 2 основных вида превращения ЛС: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию.

Метаболическая трансформация- это превращение веществ за счёт окисления, восстановления и гидролиза. Например, окислению подвергаются: имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, фенацетин, кодеин. Происходит окисление за счёт микросомальных оксидаз смешанного действия (в основном) при участии НАДФ (никотинамидаденин-динуклеотида фосфат), кислорода и цитохрома Р-450. Восстановлению подвергаются отдельные ЛС (левомицетин, нитразепам, хлоралгидрат и др.), оно происходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и др. ферментов. Гидролизуются сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (новокаинамид, салициламид и др.) при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфотаз и др.

Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛС или его метаболиту различных химических группировок или молекул. Например, метили­рованию подвергаются - гистамин, катехоламин, ацетилированию - сульфаниламиды; взаи­модействию с глюкуроновой кислотой - морфин, оксазепам; с сульфатами - левомицетин, фе­нол и т.д. Процесс конъюгации происходит при участии многих ферментов: глюкуранил­трансферазы, сульфотрансферазы, метилтрансферазы и др. При этом конъюгация может быть единственным путём превращения веществ, либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией (схема 1).

Схема 1

Пути биотрансформации ЛС в организме

 

                                                  Лекарственные средства

 

                                                      Метаболическая

                                                       трансформация

 

                                                              Окисление

                                                          Восстановление

                                                               Гидролиз

 

                                                           Конъюгация

 

                                                  С глюкуроновой кислотой

                                                  С серной кислотой

                                                  С аминокислотами

                                                  С глутатионом

                                                  Метилирование

                                                  Ацетилирование

 

                                                           Метаболиты

                                                                      и

                                                            Конъюганты

 

                                                              Экскреция

Метаболическая трансформация и конъюгация превращают ЛС в более полярные и бо­лее водорастворимые метаболиты и конъюганты, что способствует их дальнейшему превра­щению и выведению из организма. Почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются в почечных канальцах реабсорбции (об­ратное всасывание). При этом в большинстве случаев ЛС теряет свою биологическую актив­ность, следовательно, биотрансформация лимитирует во времени действие веществ.

При патологии печени и снижении активности микросомальных ферментов, продолжи­тельность действия ряда веществ увеличивается, что может привести к кумуляции. Кроме того, ряд препаратов (левомицетин, бутадион и др.) ингибируют микросомальные ферменты, пролон­гируя эффекты ЛС. В тоже время такие препараты как этанол, барбитураты, транквилиза­торы, гризеофульвин, производные пиразолона, хлорсодержащие инсектициды и некоторые др. вызывают ферментативную индексацию, повышая активность ферментов, участвующих в биотрансформации. Это может приводить к ослаблению специфического эффекта ЛС и по­вышению их токсического действия.

Иногда химические превращения ЛС приводят к повышению активности образую­щихся соединений (имизин-дезипрамин), изменению характера их действия, превращению одного активного соединения в другое или другие (кофеин - в морфин, гексаметилентетра­мин - в формальдегид, аммония хлорид - в мочевину и аммиак), повышению токсичности (фенацетин - в фенатидин, неактивные мутагены - в активные мутагены).

Выведение лекарственных веществ из организма

Экскреция ЛС и метабо­литов осуществляется через почки, лёгкие, кожу, кишечник, с желчью, слюнные, потовые, сальные железы, молочные железы при лактации, куриные яйца (табл.3).

Таблица 3

Основные пути выведения ЛС из организма