Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учебное пособие для студентов ветеринарного факультета и ветеринарных врачей, страница 4

Мы изложили данные, изученные для здоровых животных. Вполне понятно, что у больных собак, особенно при поражении пищеварительного канала эти показатели могут быть несколько иными. При этом возможны несколько вариантов биодоступности, в т.ч. уменьшение (чаще) или увеличение всасывания лекарственных средств. Уменьшение всасы­вания будет связано с усилением перистальтики и ускорением продвижения по кишечнику, а увеличение - с химической структурой и, в частности, с тропизмом препарата. Например, тетрациклины и некоторые макролиды (тилозин, фармазин и др.) весьма активно поступают в воспалённые ткани. Этим возможно и объясняется их высокая эффективность при воспале­ниях кишечника (энтеритах).

При рассмотрении вопроса о биодоступности лекарственных веществ при парентераль­ных способах введения (в/м и в/в), известно, что она зависит, прежде всего, от химической структуры препарата, а также от фармацевтической и фармакологической несовместимости, уменьшающей абсорбцию. Абсорбция ингаляционных форм препаратов, как отмечает В.Д.Соколов (1974, 1980) зависит от величины частиц аэрозоля и веществ, повышающих проникновение (проницаемость) веществ в лёгочную ткань.

Распределение лекарственных веществ в организме.

Большинство ЛС в организме животных распределяется неравномерно, что зависит от химической структуры вещества и функционального состояния органа или ткани, а также от действия другого ЛС, поступившего в организм до или совместно, от чего зависит концен­трация ЛС в организме.

Неравномерное распределение ЛС в организме, зависит, прежде всего, от физико-хими­ческих свойств препаратов (тропизма к определённым тканям) и биологических барьеров ор­ганизма.

Например, повышенное содержание наркотических веществ (эфир и др.) в тканях нерв­ной системы связано со способностью этих веществ хорошо растворяться в липоидах и жи­рах, которые в значительно большем количестве содержатся в нервной ткани, чем в крови, лимфе, мышечной или костной ткани.

Йодистые соединения в небольшом количестве депонируются в тканях щитовидной железы и в некоторых очагах воспаления. В очаги воспаления хорошо проникают тетрацик­лины, макролиды и некоторые другие химиопрепараты. Соли тяжелых металлов преимуще­ственно депонируются в костной ткани. Тилозин (противомикоплазмозный антибиотик) в больших концентрациях поступает в слизистые оболочки дыхательного (в том числе лёгких) и пищеварительного трактов.

Распределение многих ЛС зависит от биологических объектов организма: а) гемато-эн­цефалический барьер задерживает многие ЛС, в том числе ряд химиотерапевтических средств; б) гемато-офтальмический барьер, также задерживает ряд веществ и в) плацентар­ный барьер, регулирующий переход веществ из крови матери в плод. Однако этот барьер проницаем для многих ЛС в т.ч. и для антибиотиков, что следует учитывать при назначении ЛС беременным животным.

ЛС, как правило, депонируются за счёт обратимых связей. Продолжительность их на­хождения в тканевых депо варьирует в широких пределах (от нескольких недель до несколь­ких месяцев). Очень длительно задерживаются в организме соли тяжёлых металлов и веще­ства с пролонгаторами.

В тоже время в большинстве случаев распределение веществ не характеризует направ­ленность их действия. Последняя зависит от чувствительности к ним тканей, т.е. от сродства (рецепции) ЛС к тем биологическим субстратам, которые определяют специфичность их действия.

Фармакологический эффект определяется концентрацией препарата на уровне рецеп­тора, который в условиях целостного организма установить невозможно. Поэтому на прак­тике определяют содержание ЛС в биологических жидкостях, обычно в крови, поскольку концентрация препарата в крови лучше коррелирует с фармакологическим эффектом, чем вводимая доза, хотя и зависит от неё. При этом содержание ЛС в крови непостоянно, зависит от многих причин, но основными являются: доза, способ введения, распределение и выделе­ние. В этой связи целесообразно уяснить ряд фармакокинетических понятий: период полу­выведения (полужизни)- Т 1/2; объём распределения- Vd; клиренс- Cl, равновесная концен­трация в крови- Steady state и биодоступность (табл. 2).

Для КФ, а следовательно и для фармакотерапии наибольшее практическое значение имеют период полужизни (Т1/2), клиренс (Cl) и биодоступность (БД).

Период полужизни обычно определяют, как время снижения максимальной концен­трации ЛС в крови на 50%. Реже под Т1/2 подразумевают выведение 50% от введённого ко­личества препарата или выведение 50% биодоступного количества ЛС. Практически за один период полужизни из организма выводится 50% ЛС, за 2 периода- 75%, а за 3 периода - 90%. Для препаратов с пролонгированным типом действия (например бициллины) этот период ещё более растягивается. Следует учитывать, что Т1/2 варьирует в широких пределах при раз­личных заболеваниях и зависит от возраста. Установлено, что в молодом организме период полужизни, как правило, увеличен по сравнению с взрослыми особями и поэтому интервал введения препарата должен быть больше или дозировку следует уменьшать. Наверное, в том числе, с этим связана повышенная чувствительность молодняка к нитрофуранам, цыплят к нитрофуранам и этакридина лактату и др.

Клиренс является показателем элиминации ЛС, определяемый в мл/мин. Иными сло­вами Cl - это условный объём плазмы крови, освобождающийся (очищающейся) от ЛС за единицу времени, который выражается в объёмных единицах (мл/мин, л/мин). Общий Cl - это объём плазмы крови, из которого в единицу времени данное ЛС выводится почками, пече­нью, лёгкими или биотрансформируется в организме. Т.к. основными путями выведения яв­ляются почки и печень, то общий Cl представляет собой в основном сумму почечного и пе­чёночного клиренсов. Например, почечный клиренс циметидина составляет около 600 мл/мин, печёночный - 210 (состоит из метаболического - 200 мл/мин + желчного - 10 мл/мин), общий клиренс препарата равен 810 мл/мин.


Таблица 2

Основные понятия фармакокинетики и клиническое значение