Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов. Гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов, страница 2

Во многих работах последних лет описываются разнообразные дефекты состава или функции белков при НС.

У всех больных с НС отмечен дефицит спектрииа, а у некоторых — нарушение    функциональных    свойств этого белка, причем установлено, что степень дефицита  спектрина   может коррелировать с тяжестью заболевания. Возможны три аномалии спектрина:   1)   максимально  выраженный дефицит спектрина наблюдается при аутосомно-рецессивном НС у мутантных мышей и у человека при этом редком варианте наследования  (его содержание в эритроцитарной  мембране составляет '/з от нормы); 2) при аутосомно-доминантном варианте НС обнаруживается специфический  функциональный дефект  спектрина,  который  может  быть  идентифицирован как отсутствие связывающей   способности   с   протеином   4.1 (синтез   нестабильного   спектрина); 3)   менее четко определенная функциональная    аномалия,    заключающаяся   в   пониженной   способности спектрина  связываться  с эритроцитарной мембраной.

Мутантные варианты спектрина и спектрин с пониженной способностью присоединения к мембране более интенсивно подвергаются процессам внутриклеточной протеолити-ческой деградации, и, таким образом, эритроцитарные мембраны становятся спектрин-дефицитными. В качестве альтернативы рассматривается следующий механизм: слабое взаимодействие спектрин-актина может приводить к фрагментации мембраны, и спектрин будет утрачен в пузырьках последней. Снижение концентрации протеина 4.2, а также его полное отсутствие в эритроцитарной мембране оказались неспецифичными для НС.

Было показано, что в эритроцитах больных НС, инкубируемых в среде без глюкозы, происходит прогрессивное снижение содержания липидов (преимущественно                                       холестерина, сфингомиелина и лецитина), которое предшествует уменьшению осмотической стойкости. Добавление глюкозы замедляет, но не предупреждает потерю клеточных липидов сфероцитами.

При электронно-микроскопическом исследовании наблюдали утрату фрагментов мембраны сфероцитами и показали, что это приводит к снижению площади поверхности мембраны, повышению ее проницаемости,  увеличению содержания в клетке осмотически  активных  веществ,   уменьшению   критического   гемолитического объема и вызывает сферуляцию эритроцитов.  Авторы отметили,  что подобные процессы происходят также при старении эритроцитов у здоровых  людей,   но   в   норме  требуется 36—48 ч для достижения изменений, наблюдаемых при НС за 24 ч. Утрата клеточных липидов наблюдается также при аутоиммунной  гемолитической анемии, но при НС потеря липидов совершается быстрее, не связана с   экстраэритроцитарными   повреждающими воздействиями и отражает наследственно обусловленную неполноценность   мембраны   сфероцитов. Очевидно, основную роль в генезе сфероцита  играет утрата эритроцитами липидов с сокращением поверхности мембраны, причем этот процесс совершается двухфазно. В норме эритроциты могут терять до 37% холестерина,  превращаясь в сфероидальные, но при этом их гликолитическая способность не изменяется, и нарушения мембраны полностью обратимы. Эти клетки, будучи введены в кровяное русло, восстанавливают исходную осмотическую стойкость и имеют почти нормальную продолжительность жизни. В эритроцитах, утрачивающих как холестерин, так и фосфолипиды (что провоцируется нарушением гомеостаза, в первую очередь в отношении глюкозы, и приводит к прогрессированию сфероцитоза), нарушения мембраны необратимы, и такие клетки нежизнеспособны.

Повидимому, механизм этого процесса обусловлен особенностями инкорпорации холестерина и фосфолипидов в эритроцитарную мембрану. Если для встраивания холестерина характерен пассивный, не связанный с затратами энергии путь, то возобновление фосфолипидов в мембране требует значительных затрат энергии. Вероятно, в клетке при НС отмечается энергетическое переключение на активированный «натриевый насос», обеспечивающий выведение натрия, избыточно поступающего в эритроцит, поэтому метаболизм фосфолипидов нарушен.