Во многих работах последних лет описываются разнообразные дефекты состава или функции белков при НС.
У всех больных с НС отмечен дефицит спектрииа, а у некоторых — нарушение функциональных свойств этого белка, причем установлено, что степень дефицита спектрина может коррелировать с тяжестью заболевания. Возможны три аномалии спектрина: 1) максимально выраженный дефицит спектрина наблюдается при аутосомно-рецессивном НС у мутантных мышей и у человека при этом редком варианте наследования (его содержание в эритроцитарной мембране составляет '/з от нормы); 2) при аутосомно-доминантном варианте НС обнаруживается специфический функциональный дефект спектрина, который может быть идентифицирован как отсутствие связывающей способности с протеином 4.1 (синтез нестабильного спектрина); 3) менее четко определенная функциональная аномалия, заключающаяся в пониженной способности спектрина связываться с эритроцитарной мембраной.
Мутантные варианты спектрина и спектрин с пониженной способностью присоединения к мембране более интенсивно подвергаются процессам внутриклеточной протеолити-ческой деградации, и, таким образом, эритроцитарные мембраны становятся спектрин-дефицитными. В качестве альтернативы рассматривается следующий механизм: слабое взаимодействие спектрин-актина может приводить к фрагментации мембраны, и спектрин будет утрачен в пузырьках последней. Снижение концентрации протеина 4.2, а также его полное отсутствие в эритроцитарной мембране оказались неспецифичными для НС.
Было показано, что в эритроцитах больных НС, инкубируемых в среде без глюкозы, происходит прогрессивное снижение содержания липидов (преимущественно холестерина, сфингомиелина и лецитина), которое предшествует уменьшению осмотической стойкости. Добавление глюкозы замедляет, но не предупреждает потерю клеточных липидов сфероцитами.
При электронно-микроскопическом исследовании наблюдали утрату фрагментов мембраны сфероцитами и показали, что это приводит к снижению площади поверхности мембраны, повышению ее проницаемости, увеличению содержания в клетке осмотически активных веществ, уменьшению критического гемолитического объема и вызывает сферуляцию эритроцитов. Авторы отметили, что подобные процессы происходят также при старении эритроцитов у здоровых людей, но в норме требуется 36—48 ч для достижения изменений, наблюдаемых при НС за 24 ч. Утрата клеточных липидов наблюдается также при аутоиммунной гемолитической анемии, но при НС потеря липидов совершается быстрее, не связана с экстраэритроцитарными повреждающими воздействиями и отражает наследственно обусловленную неполноценность мембраны сфероцитов. Очевидно, основную роль в генезе сфероцита играет утрата эритроцитами липидов с сокращением поверхности мембраны, причем этот процесс совершается двухфазно. В норме эритроциты могут терять до 37% холестерина, превращаясь в сфероидальные, но при этом их гликолитическая способность не изменяется, и нарушения мембраны полностью обратимы. Эти клетки, будучи введены в кровяное русло, восстанавливают исходную осмотическую стойкость и имеют почти нормальную продолжительность жизни. В эритроцитах, утрачивающих как холестерин, так и фосфолипиды (что провоцируется нарушением гомеостаза, в первую очередь в отношении глюкозы, и приводит к прогрессированию сфероцитоза), нарушения мембраны необратимы, и такие клетки нежизнеспособны.
Повидимому, механизм этого процесса обусловлен особенностями инкорпорации холестерина и фосфолипидов в эритроцитарную мембрану. Если для встраивания холестерина характерен пассивный, не связанный с затратами энергии путь, то возобновление фосфолипидов в мембране требует значительных затрат энергии. Вероятно, в клетке при НС отмечается энергетическое переключение на активированный «натриевый насос», обеспечивающий выведение натрия, избыточно поступающего в эритроцит, поэтому метаболизм фосфолипидов нарушен.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.