Подавленная эндогенная система выработки APC, таким образом, представляет собой потенциальную цель для терапевтического воздействия, направленного на снижение болезненности и смертности у пациентов с тяжелым сепсисом. Более того, введение APC предпочтительнее, чем протеина C, поскольку при этом обходятся вызванные сепсисом нарушения в эндогенной системе преобразования,[13,44] и достигается терапевтическая концентрация, а не просто замещение. Несмотря на всю эту информацию, точный механизм действия ДАА (rhAPC) не ясен.[46,47]
3.2 Клиническая эффективность и переносимость
Нижеприведенная клиническая характеристика ДАА в лечении тяжелого сепсиса базируется главным образом на получаемой смертности и болезненности (эффективность), а также на серьезных кровотечениях (переносимость) в исследовании PROWESS.[14] Дополнительные данные доступны из “неслепого” расширения исследования PROWESS,[48] исследования без сравнения (ENHANCE [Extended Evaluation of Recombinant Human Activated Protein C = расширенная оценка рекомбинантного человеческого активированного протеина C]),[49] и комбинированного обзора всех клинических исследований препарата.[49]
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании PROWESS[14] произведен анализ эффективности и переносимости ДАА в сочетании с общепринятым лечением у 1690 взрослых пациентов с тяжелым сепсисом в 164 центрах-участниках в 11 странах. Диагноз тяжелого сепсиса устанавливался на основе модификации широко принятых критериев, введенных по общему решению конференции 1991 года, проводимой American College of Chest Physicians (Американским колледжем пульмонологов) и Society of Critical Care Medicine (Обществом медицины критических состояний).[2] Кратко говоря, в исследование включались те пациенты, у которых была подтвержденная или подозреваемая инфекция с ≥3 признаками системного воспаления и ≥1 острой, вызванного сепсисом OSF в течение 24-часового периода (таблица II).
Пациенты, удовлетворяющие критериям отбора, случайно распределялись на две группы, которым проводили 96-часовую внутривенную инфузию ДАА в дозе 24 мкг/кг/ч (n=850) в первой группе или плацебо (n=840) во второй группе, начиная ее в первые 48 часов после появления первого OSF, вызванной сепсисом.[14] Рандомизация на группы проводилась в зависимости от конкретного исследовательского центра, и все действия руководились через центральный центр рандомизации. Приблизительно 82% подвергнувшихся лечению пациентов в двух группах получили как минимум 90% запланированной инфузии (которая прекращалась в случае, если требовалась инвазивная процедура);[14] в 89% лечение начиналось в течение 24 часов от (установления диагноза) первого OSF (Винсент Дж.-Л., персональная связь, 2004). Протокол исследования не требовал стандартизованного подхода к общепринятому лечению. Последующее наблюдение проводилось в течение 28 дней после начала инфузии или до смерти; первичным признаком, по которому оценивалась эффективность, была 28-суточная смертность.
Исследование PROWESS не имело достаточной статистической силы для второстепенного анализа; однако, были выполнены проспективно и непроспективно запланированные анализы подгрупп. Результаты этих анализов первоначально были включены в материалы клинического обзора препарата FDA США,[50] но после были также опубликованы в полном варианте в медицинской литературе.[51,52]
Таблица II. Обзор критериев включения и исключения исследования PROWESS[6,8,14]
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.