Лейкозы и миелодиспластические синдромы, страница 22

На фоне моноклонального кроветворения возникают поломки хромосом в виде многочисленных цитогенетических маркерных аномалий клеток КМ: транслокации t(1; 3)(p36; q 21), делеции длинного плеча 21q-, 5q-, 9q-, делеции короткого плеча 12p-, 20p-, 23(11p-), трисомии +8, моносомии -7 и других, что представляет собой второй этап в развитии МДС и вторую ступень опухолевой прогрессии (рис.2.12).

Предполагают, что длительное существование этого клона связано или с воздействием инициирующего фактора на стволовую клетку, которая в норме экспрессирует теломеразу, или эта способность приобретается мутировавшей стволовой клеткой и, постоянно делясь, она вытесняет остальные клоны стволовых клеток [52 ].

Высокий риск трансформации в ОЛ связывают с большей вероятностью вторичных мутаций в аномальном клоне плюрипотентных клеток, которые становятся основой гемопоэза, полной утратой ими в дальнейшем способности к дифференцировке [53]. Парадоксальное сочетание цитопении с повышенной пролиферативной активностью гемопоэтических клеток-предшественниц, частым морфологическим эквивалентом которой является гиперплазия КМ, находит свое объяснение в нарушении регуляции гемопоэза цитокинами: фактором некроза опухоли a (TNF-a), трансформирующим ростовым фактором b (TGF-b) и интерлейкином 1 b (IL-1b).

В настоящее время наиболее полно изучена роль фактора некроза опухолей, играющего центральную роль в пролиферации незрелых CD34+ клеток КМ и в то же время индуцирующего апоптоз в созревающих CD34- клетках.

В физиологических условиях апоптоз регулируется генами p53 и bcl-2. При МДС этот механизм,  препятствующий сохранению аномальных клеточных клонов путем их элиминации, нарушен [54]. Напротив, усиленный апоптоз созревающих миелоидных клеток, по-видимому, и является биологической основой одно-, двух- или трехростковой цитопении при МДС (рис.2.13).

Используя методику выявления ранних стадий апоптоза на парафиновых срезах – так называемую метку концевых последовательностей in situ (in situ end-labelling-ISEL) и комбинацию с различными видами электрофореза, в биоптатах КМ у 80–90 % больных с различными формами МДС выявлено повышенное содержание апоптотических клеток [52]. Эти клетки принадлежали ко всем трем гемопоэтическим линиям и часто включали даже стромальные элементы (фибробласты, липоциты, эндотелиоциты).

Наличие нескольких цитокинов, оказывающих как ингибирующее, так и стимулирующее действие на клетки-предшественницы, указывает на их возможную конкурирующую роль в патогенезе МДС. Результатом несоответствия между стимуляцией дефектного клона к пролиферации и усиленным апоптозом может стать цитопения с нормоклеточным или гипопластичным КМ.

Таким образом, первичные МДС представляют собой ранние и промежуточные стадии аберрации (опухолевой прогрессии) стволовой клетки,  которые могут предшествовать МПЗ, в то время как вторичные индуцируются определенными средовыми факторами при первичных неоплазиях различной локализации.

Эпидемиология.

 В детском возрасте МДС встречается в 27 раз реже, чем у взрослых [55]. Например, в Дании ежегодно выявляется 3,8 новых случая МДС на 1 млн детей, что составляет 9 % всех гематологических неоплазий в этой возрастной группе. Средний возраст заболевших – 6 лет, мальчики болеют в 1,6 раза чаще, известны случаи врожденного МДС [56].

По данным РНПЦДОГ в  Беларуси за 1994–1999 гг. выявлено 23 случая МДС, что составляет 2, 1 на 1 млн детей или 5 % гематологических неоплазий.

Клинические проявления.Основные клинические проявления включают слабость, геморрагический синдром, частые инфекции, повышение температуры, увеличение селезенки, а в отдельных случаях – поражения внутренних органов, вызванные инфильтрацией гемопоэтическими клетками.

Продолжительность жизни детей с МДС на фоне различных протоколов лечения составляет от 1 до 141 месяца, в среднем при РА – 33 месяца, РАИБ – 18 месяцев, РАИБ-т – 10 месяцев,  ХММЛ – 15 месяцев [57]. Большинство больных погибает от осложнений,  вызванных цитопенией: внутримозговых кровоизлияний, кишечных кровотечений, инфекций. У 50 % больных детей возникает ОМЛ, частота конверсии в который вариабельна при разных подтипах МДС [58]. Показано, что вторичные злокачественные опухоли наблюдаются у этих больных в 2,9 раза чаще [59].