10. ЛЕКАРСТВА ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ АНЕСТЕЗИИ
____________________________________________________
Точками действия опиоидных анальгетиков являются раз-личные специфические рецепторы, расположенные как в ЦНС, так и на периферии. Иногда их называют “наркотиками”, но это оп-ределение, принятое, например в законодательстве США, подра-зумевает физическую зависимость и поэтому его лучше избе-гать. Термин “опиаты” предполагает опиум в качестве исходно-го продукта, но поскольку многие препараты, используемые в анестезиологической практике являются синтетическими или по-лусинтетическими, это определение так же не стоит применять.
Препараты типа морфина, связывающиеся с опиоидными ре-цепторами и продуцирующие дозозовисимый агонистический эф-фект называются “опиоидными агонистами”. Налоксон также свя-зывается с рецепторами, антагонизируя эффект морфина и назы-вается опиоидным антагонистом. Термин “опиоидный агонист-ан-тагонист” применим к препаратам типа налбуфина, обладающим агонистическим эффектом по отношению к одним рецепторам и агонистическим - к другим. Поскольку соотношения доза-ответ различны для каждого типа рецепторов, клинический эффект мо-жет быть двухфазным, например антагонизм к опиоидной аналь-гезии при низкой дозе и анальгезия при высокой. Частичные опиоидные агонисты, такие как бупренорфин, проявляют морфи-ноподобное действие в низких концентрациях, но агонистичес-кий эффект достигает плато и дальнейшее повышение дозы ста-новится неэффективно. В таблице 10.1 приведена классификация некоторых наиболее употребимых опиоидов.
Существует ряд эндогенных полипептидов ( эндорфины и энкефалины ), обладающих аналгетическими свойствами, подоб-ными таковым экзогенных опиоидов. Энкефалины присутствуют в большом количестве в центральном сером веществе ствола мозга и substantia gelatinosa спинного мозга, то есть их распрост-ранение соответствует зонам высокой плотности опиоидных ре-цепторов. Энкефалины модулируют восприятие боли как в высших центрах, так и в спинном мозге, в последнем - при помощи ме-ханизма, включающего субстанцию Р. Центральным действием об-ладают и энкефалины и бета-эндорфин, но на спинальном уровне действуют только энкефалины. Структурно молекула бета-эндор-фина значительно крупнее и имеет более длительное время действия, но присутствует в количествах в 10 раз меньших, чем энкефалины. Он присутствует в больших концентрациях в гипоталамо-питуитарной системе и регулирует эндокринную функцию.
Энкефалины имеют слабую анальгетическую активность, так как быстро инактивируются пептидазами; принципиально они яв-ляются ингибирующими нейротрансмиттерами. Напротив, крупная молекула бета-эндорфина противостоит инактивации и имеет мощную, генерализованную анальгетическую активность.
Опиоиды действуют на специфические рецепторы, разбро-санные по ЦНС и являющиеся точками действия всех опиоидов. Существует три класса рецепторов: м (мю), к (каппа) и д (дельта). Рецепторы сигма связаны с дисфорией и не являются истинными опиоидными рецепторами, так как их эффект не ре-версируется даже большими концентрациями налоксона. К пре-паратам, взаимодействующими с сигма рецепторами относятся пентазоцин, налбуфин и кетамин. Недавно мю-рецепторы были подразделены на два типа: мю_41_0 с высоким аффинитетом ( реали-зующими анальгезию ) и мю_42_0 с низким аффинитетом ( реализую-щими депрессию дыхания ). В таблице 10.1 приведены эффекты фармакологической стимуляции различных рецепторов. Опиоидные рецепторы существуют так же и за пределами ЦНС, в дистальных окончаниях некоторых С-волокон. Это даёт возможности для но-вых подходов в борьбе с болью.
Эффекты некоторых опиоидных препаратов на три основные типа рецепторов приведены в таблице 10.3. Теоретически, опи-оиды с частичным агонистическим эффектом или со смешанным агонистическим-антагонистическим, могут продуцировать аналь-гезию эквивалентную морфиновой, но со значительно меньшей депрессией дыхания. Однако ни один из разработанных до нас-тоящего времени препаратов подобными свойствами наделить не удалось. Хотя клинический эффект некоторых опиоидов опреде-ляется паттерном их связывания с рецептором, различия дейс-твия мю-агонистов в основном являются следствием фармакоки-нетических и фармакодинамических факторов. Принципы распре-деления лекарств освещены в главе 7. Начальное распределение опиоидов в ЦНС зависит от степени ионизации препарата в кро-ви и степени жирорастворимости неионизированной его части. Препараты менее жирорастворимые, например морфин, достигают рецепторов медленнее, чем более жирорастворимый фентанил. Следовательно препараты с низкой жирорастворимостью имеют замедленное время наступления действия. В ЦНС концентрации препарата снижаются медленно, по мере его метаболизма и вы-ведения из организма.Напротив, жирорастворимые опиоиды с ко-ротким временем полураспределения действуют быстро, так как легко попадают в ЦНС с высоким начальным концентрационным градиентом в крови мозга. Их действие коротко вследствие быстрого снижения концентраций крови и мозга после перерасп-ределения препарата в другие хорошо васкуляризированные тка-ни. Однако при введении большой дозы эффект препарата снижа-ется только в результате элиминации; длительность действия обычно связаны с временем полувыведения препарата. Экстрак-ция опиоидов печенью во время общей анестезии снижается вследствие уменьшения печеночного кровотока и нарушения пе-ченочного клиренса.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.