Лекарства применяемые для поддержания анестезии. Анельгетики. Опиоиды. Эндогенные опиоиды. Опиоидные рецепторы

Страницы работы

21 страница (Word-файл)

Содержание работы

10. ЛЕКАРСТВА ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ АНЕСТЕЗИИ

____________________________________________________

АНАЛЬГЕТИКИ

Опиоиды

Точками действия  опиоидных  анальгетиков являются раз-личные специфические рецепторы, расположенные как в ЦНС, так и на периферии. Иногда их называют “наркотиками”, но это оп-ределение, принятое, например в законодательстве США, подра-зумевает  физическую  зависимость  и поэтому его лучше избе-гать. Термин “опиаты” предполагает опиум в качестве исходно-го продукта,  но поскольку многие препараты,  используемые в анестезиологической практике являются синтетическими или по-лусинтетическими, это определение так же не стоит применять.

Препараты типа морфина,  связывающиеся с опиоидными ре-цепторами  и  продуцирующие дозозовисимый агонистический эф-фект называются “опиоидными агонистами”. Налоксон также свя-зывается с рецепторами, антагонизируя эффект морфина и назы-вается опиоидным антагонистом. Термин “опиоидный агонист-ан-тагонист”  применим к препаратам типа налбуфина,  обладающим агонистическим эффектом по отношению к  одним  рецепторам  и агонистическим - к другим.  Поскольку соотношения доза-ответ различны для каждого типа рецепторов, клинический эффект мо-жет быть двухфазным,  например антагонизм к опиоидной аналь-гезии при низкой дозе и анальгезия  при  высокой.  Частичные опиоидные агонисты,  такие как бупренорфин, проявляют морфи-ноподобное действие в низких концентрациях,  но агонистичес-кий  эффект достигает плато и дальнейшее повышение дозы ста-новится неэффективно. В таблице 10.1 приведена классификация некоторых наиболее употребимых опиоидов.

Эндогенные опиоиды

Существует ряд эндогенных полипептидов  (  эндорфины  и энкефалины ),  обладающих аналгетическими свойствами, подоб-ными таковым экзогенных опиоидов.  Энкефалины присутствуют в большом количестве в центральном сером веществе ствола мозга и substantia gelatinosa спинного мозга, то есть их распрост-ранение  соответствует зонам высокой плотности опиоидных ре-цепторов. Энкефалины модулируют восприятие боли как в высших центрах, так и в спинном мозге, в последнем - при помощи ме-ханизма, включающего субстанцию Р. Центральным действием об-ладают и энкефалины и бета-эндорфин, но на спинальном уровне действуют только энкефалины. Структурно молекула бета-эндор-фина  значительно  крупнее  и  имеет  более длительное время действия,  но присутствует в количествах в 10  раз  меньших, чем  энкефалины.  Он  присутствует в больших концентрациях в гипоталамо-питуитарной  системе  и  регулирует   эндокринную функцию.

Энкефалины имеют слабую анальгетическую активность, так как быстро инактивируются пептидазами; принципиально они яв-ляются ингибирующими нейротрансмиттерами.  Напротив, крупная молекула  бета-эндорфина  противостоит  инактивации  и имеет мощную, генерализованную анальгетическую активность.

Опиоидные рецепторы

Опиоиды действуют  на специфические рецепторы,  разбро-санные по ЦНС и являющиеся точками действия  всех  опиоидов.  Существует  три  класса  рецепторов:  м (мю),  к (каппа) и д (дельта).  Рецепторы сигма связаны с дисфорией и не являются истинными  опиоидными рецепторами,  так как их эффект не ре-версируется даже большими концентрациями налоксона.  К пре-паратам,  взаимодействующими  с  сигма рецепторами относятся пентазоцин,  налбуфин и кетамин.  Недавно мю-рецепторы  были подразделены на два типа: мю_41_0 с высоким аффинитетом ( реали-зующими анальгезию ) и мю_42_0 с низким аффинитетом (  реализую-щими  депрессию дыхания ).  В таблице 10.1 приведены эффекты фармакологической стимуляции различных рецепторов. Опиоидные рецепторы существуют так же и за пределами ЦНС, в дистальных окончаниях некоторых С-волокон. Это даёт возможности для но-вых подходов в борьбе с болью.

Эффекты некоторых опиоидных препаратов на три  основные типа рецепторов приведены в таблице 10.3. Теоретически, опи-оиды с частичным агонистическим эффектом  или  со  смешанным агонистическим-антагонистическим, могут продуцировать аналь-гезию эквивалентную морфиновой,  но со  значительно  меньшей депрессией дыхания.  Однако ни один из разработанных до нас-тоящего времени препаратов подобными свойствами наделить  не удалось.  Хотя клинический эффект некоторых опиоидов опреде-ляется паттерном их связывания с рецептором,  различия дейс-твия  мю-агонистов в основном являются следствием фармакоки-нетических и фармакодинамических факторов.  Принципы распре-деления лекарств освещены в главе 7. Начальное распределение опиоидов в ЦНС зависит от степени ионизации препарата в кро-ви  и  степени жирорастворимости неионизированной его части.  Препараты менее жирорастворимые,  например морфин, достигают рецепторов  медленнее,  чем  более жирорастворимый фентанил.  Следовательно препараты с  низкой  жирорастворимостью  имеют замедленное  время наступления действия.  В ЦНС концентрации препарата снижаются медленно,  по мере его метаболизма и вы-ведения из организма.Напротив, жирорастворимые опиоиды с ко-ротким временем полураспределения действуют быстро,  так как легко  попадают  в  ЦНС с высоким начальным концентрационным градиентом в крови мозга.  Их  действие  коротко  вследствие быстрого снижения концентраций крови и мозга после перерасп-ределения препарата в другие хорошо васкуляризированные тка-ни. Однако при введении большой дозы эффект препарата снижа-ется только в результате элиминации;  длительность  действия обычно связаны с временем полувыведения препарата.  Экстрак-ция опиоидов печенью  во  время  общей  анестезии  снижается вследствие  уменьшения печеночного кровотока и нарушения пе-ченочного клиренса.

Похожие материалы

Информация о работе

Тип:
Конспекты лекций
Размер файла:
88 Kb
Скачали:
0