7. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОЛОГИИ
Действие лекарств обусловлено их физикохимическими свойствами, рецепторной активностью на поверхности клеток, ингибированием энзимных систем или влиянием на синтез нукле-иновых кислот.
Цитрат натрия нейтрализует кислоту и часто применяется для предотвращения пневмонита, вызываемого ингаляцией кисло-го желудочного содержимого. Действие комплексонов основано на их связывании с ионами металлов, снижающим их токсичность и усиливающем элиминацию - обычно с мочой. К таким препара-там относятся дезферриоксамин ( железо, алюминий ), дико-бальт эдитат ( токсичность цианидов ), натрий кальциевый эдитат ( свинец ) и пенициллинамин ( медь, свинец ).
Рецептор есть комплексная структура на поверхности кле-точной мембраны, способная избирательно связываться с эндо-генными соединениями или лекарствами и передавать этот хими-ческий сигнал внутрь клетки для инициации соответствующих этому сигналу процессов. Для достижения этой цели рецепторы могут быть связаны с ионными каналами или системами вторич-ных мессенджеров ( такими как циклоаденозинфосфат, циклогуа-нозинмонофосфат, инозитол трифосфат ) в зависимости от типа рецептора. В последнее время в нашем понимании функций и структуры рецепторов был достигнут серъезный прогресс, было индентифицировано много новых типов и подтипов.
Соединение, связывающееся с рецептором и изменяющее внутриклеточную функцию называют агонистом .
Классические взаимоотношения дозы агониста и ответа на нее представлены на рисунке 7.1. С ростом концентрации аго-ниста, максимальный эффект ( С_4макс_0) достигается по мере на-сыщения рецептора. Обычно log дозы, сопоставленный на диаг-рамме с эффектом, дает сигмоидную кривую с приблизительно линейным участком между 20 - 30% С_4макс _0(рисунок 7.1Б). На рисунке 7.2 представлены три агониста. Агонист А производит 100% эффект при более низкой концентрации, чем агонист Б. Следовательно в сравнении с А, агонист Б слабее, но имеет такую же эффективность. Препарат С определяется как частич-ный агонист, так как его С_4макс_0 составляет всего лишь 50% от А и Б. Частичным агонистом к мю-опиоидным рецепторам являет-ся, в частности морфин, равно как и некоторые бета-блокаторы с внутренней активностью, такие как окспренолол, пиндолол, ацебутанол.
Антагонисты избирательно связываются с рецептором, но не производят эффекта. Их взаимодействие с рецептором может быть обратимым и необратимым. В присутствии обратимого анта-гониста, кривая доза-ответ смещается вправо, но С_4макс_0 остает-ся неизменным (рис. 7.3А). К примерам такого рода относятся вытеснение ацетилхолина из никотиновых рецепторов недеполя-ризующих мышечных релаксантов, 5-гидрокситриптамина (5-ГТ) антагонистом 5-гидрокситриптамином-3 в кишечной стенке, хе-морецептор триггерной зоны и эндогенные катехоламины, вытес-няемые альф- и бетаблокаторами.
Необратимые или неконкурентные антагонисты так же сме-щают кривую доза-ответ вправо, но с повышением концентрации С_4макс_0 снижается (рис.7.3Б). Этот феномен чаще наблюдается в энзимных системах, где антагонисты связываются химически и инактивирует энзим. Однако некоторые антагонисты на самом деле диссоциируют с рецептором очень медленно и продуцируют необратимый антагонизм, подобный изображенному на рисунке 7.3Б. Этот вариант описывается как необратимый неконкурент-ный антагонизм. Примером может служить альфа_41_0-блокатор фе-ноксибензамин, применяемый для предоперационной подготовки больных с феохромоцитомой и имеющий длительный срок действия за счет образования стабильной химической связи лекарства с рецептором.
Лекарства могут ингибируя энзим или конкурируя с ним за его эндогенный субстрат. На обратимом ингибировании основан механизм действия аллопуринола (ксантиноксидаза) и каптопри-ла (ангиотензинконвертирующий энзим). При формировании ста-бильной химической связи между лекарством и энзимом происхо-дит необратимое ингибирование энзима, приводящее к продлен-ной или перманентной инактивации, как например: омепразол (водородно-калиевая АТФаза желудка), аспирин ( простагландин синтетаза) и фосфорорганические соединения (холинэстераза).
Неостигмин ингибирует ацетилхолинэстеразу обратимо, но фактически механизм действия ближе к необратимому, так как энзим карбамилируется образованием ковалентных химических связей.
Лекарства могут действовать на различные точки внутри клетки и влиять на синтез белка, стимулируя продукцию мес-сенджера РНК через стероидные рецепторы клеточного ядра. Со-ответственно действие лекарств с подобным механизмом, напри
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.
