Прогресс генетики и его значение для педиатрии. Обзор молекулярной генетики. Наследственные болезни. Расшифровка молекулярного строения генома человека, страница 6

Гипертоническая болезнь теперь рассматривается не только как терапевтическая, но как педиатрическая проблема. Она прослеживается в медицинских родословных примерно у 60% больных. Наряду с наследственным предрасположением сильное влияние на ее развитие оказывают хронический стресс, диета с повышенным содержанием поваренной соли и холестерина, низкое качество жизни.

Едва ли можно связать развитие семейной гипертонической болезни с мутацией единственного гена, так как это заболевание имеет мультифакториальную природу. Известно по крайней мере 20 генов, определяющих уровень артериального давления. Наиболее значимые гены-кандидаты: ангиотензиногена и рецепторов ангиотензиногена, рецептора ангиотензина I, ангиотензинконвертирующего фермента, б2-адре-норецепторов, эндотелина I, аддуцина, NO-синтазы.

В зарубежной литературе последних лет много внимания уделялось роли наследственных полиморфных вариаций гена ренина, которые могут предопределять развитие гипертонической болезни. С ними связано повышение тканевого уровня прессорного пептила — ангиотензина II, повышающего артериальное давление. В более высокой степени уровень этого прессорного пептида зависит от активности ангиотензин-конвертируюшего фермента, или ангиотензинпревращающего фермента.

Известны три полиморфных варианта гена ангиотензинпреврашающего фермента — фенотипы II (инсерции нуклеотидов), ID (инсерции-делеции) и DD (делеции-делеции). Эти полиморфные вариации у людей в значительной степени определяют тяжесть гипертонической болезни и особенно — чувствительность к гипотензивным препаратам — ингибиторам ангиотензинпреврашающего фермента — каптоприлу, эналаприлу (энапу) и др. Наиболее неблагоприятным в прогностическом отношении считается DD-генотип.

Более 50% больных гипертонической болезнью отличаются повышенной чувствительностью к поваренной соли в пищевом рационе. Наиболее вероятно существование связи между гиперчувствительностью к хлориду натрия и мутацией гена аддуцина — белка эндотелия, участвующего в процессах ионного транспорта натрия и калия (B.C. Моисеев, 2001).

Одним из наследуемых условий формирования раннего атеросклероза сосудов риска ишемической болезни сердца считается семейная гиперхолестеринемия. Она характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования.

Заболевание обусловлено мутациями гена рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDL-рецепторы), причем известно около 300 типов мутаций. Дислипидемия проявляется в гетерозиготном состоянии, ее частота 1: 200—500 детей, включая новорожденных. О том, что дислипидемии — нередкое явление у детей, было известно и ранее: патологоанатомы давно сообщали, что у 10—15% детей старше 10 лет обнаруживаются липидные бляшки в аорте и других крупных сосудах.

Очень редко наблюдается гомозиготность (вернее — двойная гетерозиготность, или наследование ребенком двух разных мутантных генов семейной гиперхолестеринемии): гены заболевания наследуются от матери и отца, причем чаще всего — это разные мутации.

При гомозиготности, или двойной гетерозиготности уровень холестерола в плазме крови больных очень высок — 600—1000 мг/100 мл, и все клинические проявления болезни, включая множественные ксантомы, инфаркт миокарда, появляются уже в первом десятилетии жизни. Но гомозиготная гиперхолестеролемия в отличие от гетерозиготной встречается крайне редко.

Высокой степенью распространенности (1:500) характеризуется семейная комбинированная гиперлипидемия. При данной дислипидемии в плазме крови повышено содержание холестерола, триглицеридов и аполипопротеина-В(гипер-апо-В). По-видимому, это гетерогенная аномалия липидного обмена, так как при детальном обследовании детей и их ближайших родственников могут выявляться различные фенотипы липопротеинемий (IIа, IIb, IV). Полагают, что мутация гена аполипопротеина-B препятствует связыванию липопротеинов с LDL-рецепторами клеток.