Разработка технологии модификации молекулы интерферона альфа путем присоединения к ней полиэтиленгликоля. Биологическая активность интерферона. Химические свойства пегилированных интерферонов

Введение

Рост распространенности хронического гепатита С вызывает беспокойство во всем мире. По расчетам в различных странах мира вирусом гепатита С (HCV) инфицировано примерно 175 млн. человек, в том числе в США - 4 млн.^{1, 2} Только в США ежегодно регистрируют 8000-10000 случаев смерти, связанной с инфицированием HCV. К 2010 году этот показатель утроится. HCV-инфекция является ведущей причиной хронических заболеваний печени и трансплантации этого органа в США и странах Западной Европы, поэтому все большее внимание уделяется контролю и/или элиминации HCV.

Современные стандарты лечения больных хроническим гепатитом С (не получавших лечение и с рецидивом инфекции) предполагают применение комбинации Ребетола (рибавирина) в капсулах и Интрона А (рекомбинантного интерферона альфа-2b для парентерального введения). Доказано, что синергизм противовирусной и иммуномодулирующей активности Ребетола и Интрона А обеспечивает высокий эффект в лечении хронического гепатита С. Благодаря комбинированной терапии Рeбeтолом и Интроном А стойкой элиминации вируса удается добиться примерно у 40% больных.^3-5 Тем не менее более чем у половины пациентов терапия не позволяет улучшить отдаленный прогноз за счет полной элиминации HCV. В связи с этим исследователи продолжали разработку методов лечения, обеспечивающих элиминацию вируса.

Разработка технологии модификации молекулы интерферона альфа путем присоединения к ней полиэтиленгликоля (ПЭГ) позволила улучшить фармакологические свойства интерферона. В результате была создана пегилированная форма Интрона А (ПегИнтрон^ТМ), которая обладает улучшенными фармакокинетическими свойствами и повышенной противовирусной активностью по сравнению с таковыми обычного Интрона А.

Биологическая активность интерферона

Противовирусные эффекты 

Интерфероны (ИФН) оказывают прямое ингибирующее влияние на синтез вирусных ДНК и белка. Подавление синтеза вирусного белка обусловлено активирующим действием ИФН на ферменты.⁸ Для активации этих ферментов необходима двойная спираль РНК (дсРНК) вируса. В результате активации одного пути происходит разрушение иРНК под действием индуцированного ИФН фермента 2'5'-олигоаденилатсинтетазы. Активированная РНКаза L гидролизирует иРНК, что приводит к подавлению синтеза белка. Второй путь предполагает блокаду трансляции иРНК под действием дсРНК-зависимой протеинкиназы, индуцируемой ИФН.

Иммуномодулирующие эффекты 

Интерфероны повышают клеточный иммунный ответ, стимулируя активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров и продукцию цитокинов Т-клетками и макрофагами. Все ИФН способны также модулировать экспрессию основного комплекса гистосовместимости. ИФН а и ИФН b повышают экспрессию HLA-антигенов I класса в нормальных и пораженных вирусом клетках, что делает последние более чувствительными к деструктивному действию цитотоксических Т-клеток.^8-10 ИФН y повышает экспрессию HLA-антигенов II класса и стимулирует активность цитотоксических Т-клеток.⁸ Иммуномодулирующие эффекты ИФН являются важным механизмом их противовирусного действия.

Хронический гепатит С 

У большинства пациентов HCV-инфекция протекает субклинически и остается недиагностированной в течение многих лет. В этот период времени может развиться тяжелое и необратимое поражение печени.

Сегодня хронический гепатит С является ведущей причиной хронических заболеваний печени и трансплантации этого органа в США и Европе.

Примерно у 20% больных, страдающих хронической HCV-инфекцией, в конечном итоге формируется цирроз печени, который характеризуется высокой частотой осложнений, приводит к значительным затратам на лечение и повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.^{1, 17-21} Таким образом, хронический гепатит С характеризуется скрытым течением. Несмотря на отсутствие явных симптомов, HCV-инфекция прогрессирует и часто приводит к развитию цирроза печени и в конечном итоге гепатоцеллюлярной карциномы. У пациентов, инфицированных более вирулентным вирусом с генотипом 1, может наблюдаться быстрое прогрессирование инфекции с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Учитывая скрытое и непредсказуемое прогрессирование HCV-инфекции, вероятно, существует большая группа невыявленных лиц, инфицированных вирусом, у которых повышен риск развития заболевания печени с развитием гепатоцеллюлярной карциномы.

Лечение хронического гепатита С 

Комбинация Ребетола и Интрона А, зарегистрированная в Европе в мае 1999 года, во всем мире является стандартом лечения хронического гепатита С у больных с компенсированной формой заболевания печени, которые не получали ранее ИФН или рибавирин, а также пациентов, у которых развился рецидив инфекции после терапии ИФН. Широкое признание комбинированной терапии Ребетолом и Интроном А обусловлено тем, что она обеспечивает значительное повышение частоты устойчивого вирусологического ответа по сравнению с таковым на фоне монотерапии Интроном А (рис. 1).^3-5

Рис. 1. Частота устойчивого вирусологического ответа у больных с рецидивом гепатита С (слева) и больных, не получавших ранее лечения (справа), на фоне терапии Интроном А и Ребетолом (синие столбики) или Интроном А и плацебо (желтые столбики). Пациенты с рецидивом гепатита С получали лечение в течение 24 недель, в то время как впервые назначенную противовирусную терапию продолжали в течение 48 недель. *р<0,001 по сравнению с Интроном А/плацебо (Davis G. et аl.3, McHutchison J. et al.44, Poynard T. et al.5)