|
|
Рис. 2. Молекулярное строение ПегИнтрона. Целью научной программы Шеринг-Плау была разработка пегилированного Интрона А, который (1) дает стойкий и высокий противовирусный эффект, (2) имеет улучшенный фармакодинамический профиль, позволяющий назначать его один раз в неделю, и (3) обладает сопоставимой переносимостью с Интроном А. ПегИнтрон можно назначать один раз в неделю. |
Специальные методы контроля обеспечивают захват только монопегилированных видов и отсутствие различий участков пегилирования, молекулярной массы, изоэлектрической точки и удельной активности у разных партий (высочайшая степень стандартизации препарата). ПегИнтрон хорошо растворяется в воде; при растворении в низкоионном буфере при нейтральном или близком к нему значении рН образуется прозрачный бесцветный раствор.
Химические свойства пегилированных интерферонов
Химические свойства пегилированных ИФН, такие, как длина и строение ПЭГ углеводородной цепи, молекулярная масса молекулы ПЭГ, тип и локализация связи, могут оказать значительное влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства и противовирусную активность ИФН. Пегилирование снижает почечный клиренс и благодаря этому повышает терминальный период полувыведения ИФН. ПЭГ с более высокой молекулярной массой могут вызвать более выраженное увеличение периода полувыведения, но ухудшить противовирусную активность.33 Строение углеводородной цепи ПЭГ (например, прямая или с ветвями) также влияет на активность, стабильность и кумуляцию препарата. Структуры, замедляющие всасывание лекарственных веществ в кровь, могут вызвать увеличение времени достижения максимальной сывороточной концентрации и привести к кумуляции в тканях и нежелательным токсическим эффектам. Выбор аминокислоты, с которой связан ПЭГ, также отражается на активности ИФН, если молекула ПЭГ нарушает взаимодействие с рецептором или изменяет строение белка. Изменения структуры белка могут повлиять на антигенные свойства.
Разработка ПегИнтрона
При разработке ПегИнтрона преследовались две важные цели: получить молекулу ПЭГ, которая бы замедляла клиренс (т.е. увеличить длительность действия, что позволило бы назначать препарат один раз в неделю), но не влияла на противовирусную активность Интрона А. Экспериментальные данные свидетельствуют о наличии обратной корреляции между t1/2 пегилированных ИФН и их противовирусной активностью (рис. 3). Следовательно, очень важно добиться баланса между двумя этими факторами.
|
|
Рис. 3. Соотношение между периодом полувыведения пегилированных интерферонов и их противовирусной активностью. Tuitt G. et аl.33 |
При первых попытках пегилирования Интрона А была получена мультипегилированная молекула (примерно 4 молекулы ПЭГ на молекулу ИФН альфа-2b). Последняя оказалась очень стабильной и обладала длительным t1/2, но была биологически неактивной. Путем модификации химических методов удалось получить монопегилированные ИФН, в структуре которых по крайней мере 50% молекул ПЭГ были связаны со вторичным амином гистидина-34. При сравнении пегинтерферонов, содержащих ПЭГ различной молекулярной массы, оказалось, что пегилированиые ИФН, в состав которых входят ПЭГ с молекулярной массой 12000, обладали более длительным t1/2 (соответствующим снижению почечного клиренса примерно на 50%), чем препараты, содержащие ПЭГ с молекулярной массой 5000 (рис. 4). В этих экспериментах более крупные молекулы ПЭГ (молекулярная масса >20000) плохо поддавались клиренсу или вообще не выводились. Эти данные согласуются с результатами исследований, Jorgensen и Molter, которые обнаружили обратную связь между молекулярной массой гибких полимеров и скоростью их фильтрации в клубочках.43
|
|
Рис. 4. Связь между размером ПЭГ молекулы и почечным клиренсом пегилированных интерферонов |
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.
