Разработка технологии модификации молекулы интерферона альфа путем присоединения к ней полиэтиленгликоля. Биологическая активность интерферона. Химические свойства пегилированных интерферонов, страница 5

Обоснование целесообразности комбинации ПегИнтрона с Ребетолом 

Ребетол повышает противовирусную активность Интрона А и частоту ответа на лечение у больных хроническим гепатитом С. Ребетол в комбинации с Интроном А снижает частоту рецидивов и повышает частоту устойчивого ответа на лечение. Более высокая эффективность ПегИнтрона по сравнению с таковой монотерапии Интроном А позволяет надеяться, что добавление Ребетола к ПегИнтрону позволит добиться еще большего эффекта. Клинические исследования продемонстрировали превосходство комбинированной терапии ПегИнтроном и Ребетолом над комбинацией Интрона А и Ребетола.

Предварительные исследования 

В предварительном исследовании I/II фазы сравнивались безопасность и переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика комбинации ПегИнтрона и Ребетола и монотерапии ПегИнтроном у больных хроническим гепатитом С.⁴¹ В этом исследовании были рандомизированы 72 больных, которым назначали ПегИнтрон в дозах 0,35, 0,7 или 1,4 мкг/кг один раз в неделю по отдельности или в комбинации с Ребетолом в дозах 600, 800 или 1200 мг/сут.

Длительность лечения составляла 24 недели, после чего пациентов наблюдали еще в течение 24 недель. Фармакокинетику изучали на 1-й и 4-й неделях.

Фармакокинетика 

Одновременное применение Ребетола не влияло на фармакокинетику ПегИнтрона. Динамика средней концентрации ПегИнтрона в зависимости от времени была практически одинаковой на 1-й и 4-й неделях у больных, получавших монотерапию ПегИнтроном или комбинацию ПегИнтрона и Ребетола (рис. 17). Периоды полувыведения также были сходными, что указывало на отсутствие влияния Ребетола на выведение ПегИнтрона. В свою очередь ПегИнтрон также не влиял на фармакокинетику Ребетoла.

Безопасность и переносимость 

Зарегистрированные нежелательные явления были типичными для интерферонов и сходными во всех группах.

Противовирусная активность 

Противовирусная активность зависела от дозы ПегИнтрона. Добавление Ребетола во всех группах приводило к увеличению противовирусного эффекта по сравнению с таковым при монотерапии ПегИнтроном (рис. 18). Учитывая более высокую эффективность комбинации ПегИнтрона с Ребетолом, было начато исследование III фазы с целью прямого сравнения результатов комбинированной терапии ПегИнтроном с Ребетолом и Интроном А с Ребетолом.

Рис. 18. Процент больных, ответивших на лечение (снижение числа копий РНК вируса гепатита С менее 100 в мл)

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы

Цели 

Целью международного рандомизированного исследования III фазы было сравнение безопасности и эффективности двух схем комбинированной терапии ПегИнтроном и Ребетолом и стандартной комбинированной терапии Интроном А и Ребетолом. Первичной конечной точкой был устойчивый вирусологический ответ на лечение, критерием которого было отсутствие определяемой РНК вируса гепатита С в сыворотке через 24 недели после завершения 48-недельной терапии.

Обоснование выбора дозы 

Дозу ПегИнтрона подбирали с учетом массы тела, как в исследованиях монотерапии. Больные одной группы получали ПегИнтрон в дозе 0,5 мкг/кг один раз в неделю и Ребетол в дозе 1000-1200 мг/сут; с учетом результатов монотерапии ПегИнтроном ожидалось, что такая терапия обеспечит сопоставимый или более высокий эффект по сравнению с таковым комбинированной терапии Интроном А и Ребетолом и, возможно, обладает лучшей переносимостью. В течение первых 4 недель больные этой группы получали ПегИнтрон в дозе 1,5 мкг/кг один раз в неделю (рис. 19), так как в предыдущих исследованиях Интрона А было показано, что в более высоких начальных дозах интерферон альфа быстрее вызывает снижение вирусной нагрузки.^23-25 Больные второй группы получали ПегИнтрон в дозе 1,5 мкг/кг один раз в неделю и Ребетол в дозе 800 мг/сут. Предполагали, что такая терапия по эффективности превосходит комбинацию Интрона А и Ребетола. Доза Ребетола была снижена, чтобы нивелировать нежелательные эффекты ПегИнтрона в более высокой дозе. Больные третьей группы получали стандартную терапию Интроном А (по 3 млн. ME три раза в неделю) и Ребетолом (1000 мг/сут у больных с массой тела <75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела >75 кг).