Разработка технологии модификации молекулы интерферона альфа путем присоединения к ней полиэтиленгликоля. Биологическая активность интерферона. Химические свойства пегилированных интерферонов, страница 4

Противовирусная активность ПегИнтрона, содержащего ПЭГ (при исследовании in vitro) с молекулярной массой 12000, составляет примерно 30% от активности Интрона А. Молекула ПЭГ с молекулярной массой 40000 дальтон (почечный клиренс невозможен) практически не выводится из организма и путь ее катаболизма неизвестен. Поэтому терапевтическая доза ПегИнтрона рассчитана таким образом, чтобы соблюдался баланс между противовирусной активностью и длительным периодом полувыведения, позволяющим назначать препарат один раз в неделю. Метаболиты ПЭГ эффективно выводятся из организма.

Для ПегИнтрона характерен баланс между противовирусной активностью и длительным периодом полувыведения, позволяющим назначать препарат один раз в неделю, а также эффективное выведение метаболитов ПЭГ из организма.

Фармакокинетические свойства 

Фармакокинетические свойства ПегИнтрона и Интрона А при однократном подкожном введении приведены в табл. 1.

Таблица 1. Фармакокинетические свойства ПегИнтрона и Интрона А при однократном применении

Важно отметить, что, хотя всасывание из места введения и объем распределения ПегИнтрона и Интрона почти одинаковые, тем не менее клиренс ПегИнтрона замедлен, что приводит примерно к 10-кратному увеличению длительности терминального периода полувыведения по сравнению с таковым Интрона А (40 против 4 ч). Максимальная сывороточная концентрация (Сmах) ПегИнтрона достигалась через 15-44 ч после введения и сохранялась в течение 48-72 ч. Сmах и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) ПегИнтрона повышались пропорционально дозе.

Замедление клиренса ПегИнтрона из плазмы по сравнению с таковым Интрона А хорошо видно при изучении кривых зависимости концентрации от времени, приведенных на рис. 5. После введения Интрона А в дозе 3 млн. международных единиц (ME) он практически полностью выводился в течение 24 ч, в то время как выведение ПегИнтрона в дозах 0,5 мкг/кг и >1,0 мкг/кг происходило в течение >96 ч (4 дней) и >168 ч (7 дней) соответственно. Таким образом, ПегИнтрон циркулировал в крови в течение недели после введения.

Метаболизм 

Механизмы клиренса ИФН у человека окончательно не установлены. Полагают, что непегилированные ИФН выводятся главным образом почками (70-80% дозы), в то время как доля почечного клиренса в общем клиренсе ПегИнтрона составляет около 30%. Оставшаяся часть дозы может выводиться путем связывания с ИФН-рецепторами и неспецифического метаболизма в печени.

Фармакодинамические эффекты 

Фармакодинамические эффекты ПегИнтрона в качественном отношении сходны с таковыми Интрона А при однократном и повторном применении. У здоровых добровольцев и больных хроническим гепатитом С оба препарата повышают температуру тела, снижают число нейтрофилов, лейкоцитов и тромбоцитов и увеличивают сывороточные концентрации эффекторных белков. У больных хроническим гепатитом С оба агента вызывают также быстрое снижение титров РНК вируса в сыворотке. ПегИнтрон вызывает небольшое дозозависимое повышение температуры тела. Как и Интрон А, ПегИнтрон вызывает дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина и 2'5'-олигоаденилатсинтетазы, которое ассоциируется с противовирусным и иммуномодулирующим эффектами ИФН. Эффекты ПегИнтрона и Интрона А на показатели крови в количественном отношении одинаковые.

Комбинированная терапия ПегИнтрон + Ребетол