Патология эритрона. Эритроцитозы: виды, этиология и патогенез, значение. Анемии

А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. Механизмы развития болезней и синдромов. «Элби-СПб», Санкт-Перербург, 2002.

Патология эритрона

При патологии эритрон как популя­ция клеток может претерпевать либо численное увеличение, либо сокраще­ние. Рассмотрим вначале те синдромы и заболевания, которые характеризуются абсолютным численным возрастанием эритрона.

Эритроцитозы: виды, этиология и патогенез, значение

Увеличение абсолютного размера эритрона носит название эритроцитоза, или полицитемии.

Эритроцитоз (полицитемия) — со­стояние с повышенным количеством ге­моглобина и эритроцитов в единице объема крови. Гематокрит при этом также повышен.

По происхождению эритроцитозы могут быть:

·  абсолютными (истинными), вслед­ствие усиленного эритропоэза;

·  относительными (ложными), вслед­ствие сгущений крови.

Абсолютный эритроцитоз — всегда результат усиленной пролиферации клеток эритрона.

Эта пролиферация может быть «ав­тономной», первичной, как результат внутреннего дефекта, позволяющего пролиферирующим клеткам ускользать от нормальных регулирующих воздей­ствий или избегать апоптоза.

В этом случае она не связана с повы­шением концентрации эритропоэтина, а может отражать ЕРО-независимые меха­низмы (например, связанные с экспрес­сией протонкогенов эритроидных кле­ток — при эритролейкозе, разновидности острого миелобластного лейкоза М₆) или представлять результат клонально повы­шенной пролиферации без нарушения клеточной дифференцировки (как при болезни Вакеза — миелопролиферативном, относительно доброкачественном заболевании — см. ниже гл. 3).

Усиление пролиферации эритро­идных клеток при абсолютном эритроцитозе может быть и вторичным — вследствие воздействия внешних сти­мулов и увеличения продукции эритропоэтина.

Наиболее частой причиной абсо­лютных вторичных эритроцитозов яв­ляется гипоксия, обусловливающая выработку эритропоэтина, стимулиру­ющего эритропоэз в костном мозге. Та­ким образом, вторичные абсолютные эритроцитозы протекают с повышени­ем концентрации ЕРО.

Среди абсолютных вторичных эрит­роцитозов можно выделить физиологи­ческие (у жителей высокогорья, у альпинистов в ходе акклиматизации на боль­ших высотах и после нее и в других ана­логичных ситуациях адаптации к хрони­ческой гипоксии). Описан своеобразный вторичный эритроцитов спортсменов, употребляющих эритропоэтиновый до­пинг (препарат аранесп). Прочие вто­ричные абсолютные эритроцитозы (как и все первичные абсолютные эритроци­тозы) являются патологическими.

Различают три группы патологичес­ких вторичных абсолютных эритроцитозов:

Во-первых, это состояния, развива­ющиеся как следствие гипоксии при хронических заболеваниях аппарата транспорта кислорода, то есть легких и сердечно-сосудистой системы, а так­же эритроцитов. Выделяют подобные эритроцитозы при следующих основных первичных нарушениях:

·  при ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких);

·  при синдроме ночного апноэ;

·  при пороках сердца с право-левым шунтом;

·  при наследственных аномалиях ге­моглобина и эритроцитов, не вызы­вающих укорочения срока жизни эритроцитов, но снижающих воз­можности отдельных красных клеток, как переносчиков кислорода. В этом случае малокровия не развива­ется, но хроническая гемическая ги­поксии провоцирует усиление инкреции ЕРО и как следствие увели­чивает эритрон.

Первые три группы заболеваний обсуждаются в следующем выпуске данного тома, посвященном патофи­зиологическим основам кардиологии и пульмонологии. Что касается чет­вертой группы, то при этом абсолют­ные вторичные эритроцитозы явля­ются наследственными и подлежат подробному рассмотрению в данной главе.

Наследственные вторичные эритроцитозы развиваются на базе таких пер­вичных наследственных аномалий как:

·  аутосомно-доминантные гемоглобинозы (дефекты глобина со снижени­ем уровня 2,3-ДФГ в эритроците, повышенным сродством Нb к кис­лороду и затруднённым процессом отдачи кислорода в тканях);

·  аутосомно-рецессивная первично повышенная продукция эритропоэтина.

При генетически детерминирован­ных дефектах глобина аномальные Hb с повышенным сродством к кислороду наследуются аутосомно-доминантно и не провоцируют усиленный гемолиз. Поэтому они вызывают у своих носи­телей умеренный вторичный абсолют­ный эритроцитов. Средняя концентра­ция Hb крови при таких гемоглобинозах составляет около 200 г/л. Число лейкоцитов и тромбоцитов, в отличие от Эр, не повышено, спленомегалия от­сутствует.

Для эритроцитов больных типично снижение уровня эритроцитарного 2,3-ДФГ (из-за дефицита дифосфоглицератмутазы). Даже у гетерозигот уровень БФГ в эритроците снижается на 70%. Это приводит к повышению сродства Hb к кислороду.

К концу XX века у больных эритроцитозом было обнаружено более 30 электрофоретически различных ано­мальных Hb с повышенным сродством к кислороду. Примерами могут слу­жить гемоглобин Чезапик и гемоглобин Сан Диего. Подобные гемоглобины от­носятся к стабильным, срок жизни Эр они не укорачивают. Вследствие ген­ных мутаций в аномальных молекулах Hb у подобных пациентов происходят замены одного из аминокислотных ос­татков, главным образом в β-цепях (см. ниже «Гемоглобинозы и гемоглобино­патии»).

В развитие сведений, представленных выше, в разделе «Эритроциты..,», отме­тим, что нормальный гемоглобин может иметь, по крайней мере, две различные четвертичные конформации, между кото­рыми существует равновесие.

Когда Hb полностью деоксигенирован, его конформацию называют «дезоксиформа» или «Т-форма» (от анг­лийского «напряженная» — «tense»). В присутствии 2,3-ДФГ, Т-четвертичная структура дополнительно стабилизиро­вана. Будучи в Т-конформации, Hb про­являет относительно низкое сродство к кислороду и высокий аффинитет к катионам Н⁺, самому 2,3-ДФГ и углекислоте.

Когда все четыре атома железа свя­заны с кислородом, Hb имеет конформацию «окси» или «R» (от английского «расслабленная» — «relaxed»). В этой конформации отсутствуют те связи, ко­торые делают Т-форму более стабиль­ной. Гемоглобин в «R» — конформации проявляет более высокое сродство к кислороду и относительно низкий аффинитет — к катионам Н⁺,.к самому 2,3-ДФГ и к углекислоте.

В ходе оксигенации происходит последовательное повышение сродства субьединиц к кислороду, при этом в цитоплазму эритроцита выделяются протоны, 2,3-ДФГ и углекислота, при­нимавшие участие в образовании соле­вых связей в Т-конформации. Таким образом, функциональные свойства Hb, в значительной степени, зависят от относительной стабильности Т- и R-конформаций и возможности перехода одной конформации в другую.

Если аминокислотная замена уменьшает стабильность Т-конформации или увеличивает стабильность R-конформации (или вызывает как то, так и другое — одновременно), то пере­ход Т-структуры в R-структуру осуще­ствляется легче, чем у нормального ге­моглобина А. Как результат, большее количество молекул Hb окажется, од­номоментно в R— конформации при меньших парциальных давлениях кис­лорода, следовательно, у такого мутантного Hb сродство к кислороду будет увеличено.