Патология эритрона. Эритроцитозы: виды, этиология и патогенез, значение. Анемии, страница 14

Таким образом, по Фролову исоав­торам (1999), один патологический процесс служит популяции защитой от другого.

При α-талассемиях дефекты интронов α-цепей Hb в хромосоме 16 ве­дут к полному или частичному пре­кращению их биосинтеза. Эти цепи за­меняются в пренатальный период на γ-цепи, что приводит к формированию гемоглобина с тетрамером γ-цепей (Нb Барт). В постнатальный период про­исходит замена на β-цепи и возникает тетрамер-β: гемоглобин Н (рис. 12, с. 77).

По степени тяжести и составу гемо­глобина выделяют следующие формы α-талассемии:

·  thalassemia major — у гомозигот, при наличии 80-90% Нb Барт. Приводит к гибели в фетальный или ранний перинатальный период, при явлени­ях гипоксической застойной сердеч­ной недостаточности, то есть водян­ки плода. Наиболее часто встречает­ся в Индокитае. Генотип: —/— (т.е. нет генов α-цепей);

·  thalassemia intermedia — представля­ет собой гемоглобинопатию Н. Забо­левание протекает как средне-тяже­лая хроническая ГА с гемоглобинами Н (60%) и Барт (40%). Генотип: -/α-;

·  thalassemia minor — легкая хроничес­кая ГА с содержанием Нb Барт не бо­лее 5%. Генотип α-/α- (транс-форма, африканская) или αα/— (цис-форма, афроазиатская);

·  thalassemia minima — не имеет кли­нических симптомов, так как гемо­лиз уравновешен эритропоэзом. Вы­является лабораторно, как носительство Hb Барт (до 2% от общего содержания Hb). Генотип α-/α.

Три последние формы бывают у гетерозигот. Так как генов α-цепей два, и по каждому индивид может быть гомо- или гетерозиготен, тяжесть анемии у гетерозигот зависит от того, сколько нитронов поражено мутацией и каков уровень син­теза α-цепей. Выделено несколько десят­ков генокопий α-талассемий. Данная разновидность талассемии протекает легче, чем ее β-форма, так как тетрамеры β-цепей, возникающие при α-талассемии компенсаторно, менее склонны к внутриэритроцитарной агрегации, а так­же из-за наличия двух генов α-цепи.

Клиника определяется гипоксией из-за плохой диссоциации окисленного HbН и, особенно, НbБарт в тканях, а также укорочением срока жизни Эр (в основном, внутриклеточный гемо­лиз Эр с HbН в селезенке).

При β-талассемиях мутируют интроны в хромосоме 11, ответственной за синтез β-цепей. Имеется 1 ген данной цепи, но он снабжен сложной регуляторной системой, включающей ген-про­мотор на 5'- конце и два интрона-регулятора, разделяющие три экзона. Экзоны кодируют участки первичной структуры р-цсли. Транскрипция боль­шой гетерогенной ядерной РНК, после­дующий сплайсинг с вырезанием инт­ронов и сшивка экзоновых транскрип-тов обеспечивают появление м-РНК для β-цепи глобина (Оркин, 1987). Описано,более сотни различных мута­ций, связанных с этой системой.

·  мутации промоторного региона при­водят к понижению скорости био­синтеза β-цепей, но последние, всё же, продолжают возникать, Развива­ется β⁺-талассемия;

·  мутации экзонов могут приводить как к полной остановке синтеза β-цепей (при нонсенс-мутации или при возникновении стоп-кодона, об­рывающего транскрипцию). Разви­вается β⁰-талассемия;

·  мутации интронов, чаше всего обнаруживаемые при данной форме талассемии, имеют неодинаковые по­следствия. В ряде случаев мутируют участки, ответственные за соединение транскриптов при сплайсинге, последний обрывается, и β-цепей не возникает (β°-талаесемия). В других случаях мутации, расположенные в более дистантных точках интронов, не затрагивают места прикрепле­ния ферментов физиологического сплайсинга и создают новые участ­ки, чувствительные к их действию. Параллельно идут нормальный и аномальный сплайсинги. Развива­ется β-талассемия (Казозян, Антонаракис, 1988).

Патогенез β-талассемии связан с ком­пенсаторным усилениемсинтеза «х-ыепей и формированием тетрамеров а^гемогч лобина Такие тетрамеры малораствори­мы и имеют тенденцию к преципита­ции, Преципитаты теряют гем. Железо тема накапливается в Эр в виде гранул гемосидерина, стимулируя реакцию Фентона(см. т. 1, с. 187,192). Образу­ющиеся активные кислородные радика­лы повреждают эритроцит. Нарушается градиент кальция. Избыток внутрикле­точного кальция в Эр запускает некробиотические процессы, включая акти­вацию трансглютаминазы, сшивающей цитоплазматические белки и элементы цитоскелета с образованием «внутри­клеточного гиалина» (см. т. 1, с. 181-182). Дефектные эритроциты с включе­ниями подвергаются внутриклеточному гемолизу в макрофагах селезёнки и пече­ни. Постепенно формируются спленомегалия (вес органа бывает до 1,5 кг!) и даже гепатоспленомегалия, а также вто­ричный гемохроматоз и нарушение би-лирубинового обмена, описанные выше.

Гемохроматозу способствуют повы­шенное компенсаторное всасывание же­леза, показанная при тяжелой талассемии гемотрансфузионная терапия, а так­же ошибочное лечение железом. Дело в том, что из-за микроцитоза и гипохромии, характерной для талассемии, ане­мию нередко неверно трактуют, как жёлезодефицитную. Очень существенно для дифференциального диагноза под­твердить лабораторно отсутствие дефи­цита железа в организме талассемического больного, верифицировать наличие усиленного гемолиза. При β-талассе­мии компенсаторно усилена продукция НbА₂ ( до 4-8% общего содержания), а также повышена выработка НbF.

На таласеемию могут указывать и характерные изменения формы эритро­цитов в мазке крови: кодоциты (подоб­ные сомбреро или мишени клетки) и шизоциты — остатки разрушенных эритроцитов — см. рис. 5 на вкладке.

Гомозиготные формы β°-талассемии протекают наиболее тяжело и без лечения быстро ведут к смерти («ане­мия Кули»). Тяжелым является забо­левание и у гомозигот β⁺/β⁺ (гомози­готные формы характеризуют как thalassemia major) У детей, унаследовавших от родителей различные талассемические гены и являющихся двойными гетерозиготами β⁰/β⁺ болезнь также выяв­ляется рано и течет весьма тяжело. Моногетерозиготные формы β⁺-талассемии могут протекать с разной степе­нью тяжести, от средней — с понижени­ем образования β-цепей в 3-6 раз (thalassemia intermedia, не требующая постоянных гемотрансфузий), до очень незначительной (thalassemia minor), и даже субклинической (выявляемой при лабораторном обследовании). При сочетании СКА и β⁺-талассемии дрепаноцитоз облегчается, так как произ­водится некоторое количество несерпо­видных клеток, но β⁰-талассемия не об­легчает течения дрепаноцитоза.