Белки системы комплемента: свойства и биологическая активность

ЗАОЧНАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ЗАОЧНАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

К. П. Кашкин, Л. Н. Дмитриева

БЕЛКИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА: СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ (Лекция)

Кафедра иммунологии Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава РФ, Москва

Защита организма от чужеродных агентов осу­ществляется с участием множества так называе­мых антигеннеспецифиче-ских клеточных и гумо­ральных факторов имму­нитета. Последние пред­ставлены различными бел­ками и пептидами крови. присутствующими также и в других жидкостях орга­низма. Гуморальные анти-геннеспецифические фак­торы иммунитета или са­ми обладают антимикроб­ными свойствами или спо­собны активировать дру­гие гуморальные и клеточ­ные механизмы иммунной защиты организма.

Среди гуморальных ан-тигеннеспецифических факторов иммунной заши­ты важнейшее место занимают белки системы комплемента. Эти белки являются нормальными компонентами сыворотки крови человека и животных и в обычных условиях недействен­ны, но приобретают иммунобиологичсскую активность в резуль­тате последовательной активации компонентов системы. Обра­зующиеся при этом комплексы из нескольких компонентов ком­племента или высвобождающиеся фрагменты белковых молекул приобретают способность не только лизировать клетки микробов, паразитов, вирусные частицы, соматические и другие клетки, но в качестве эффекторных и регуляторных факторов участвовать в воспалительных реакциях и иммунном ответе организма.

В 1894 г. В. И. Исаев и Р. Пфейффер показали, что свежая сыворотка крови иммунизированных животных обладает бакте-риолитическими свойствами. Позднее этот антимикробный сы-вороточный фактор был назван алексином (греческий alexo — защищаю, отражаю), или комплементом и охарактеризован как термолабильный фактор, обеспечивающий лизис микробов в иммунной сыворотке, а также лизис сенсибилизированных ан­тителами эритроцитов.

Согласно современным представлениям, комплемент — это система сывороточных белков, которая может активиро­ваться в результате взаимодействия некоторых инициальных компонентов системы с комплексами антиген—антитело или с другими активирующими систему молекулами.

Белки системы комплемента представлены 13 гликопротеи-нами плазмы крови. Регуляция системы осуществляется семью белками плазмы крови и множеством связанных с мембранами клеток белков и рецепторов.

В литературе систему комплемента обозначают латинской буквой С', отдельные же компоненты — дополнительно араб­скими цифрами (Cl, C2, СЗ и т. д.) или заглавными буквами (факторы: В, D): субъединицы комплемента, а также продукты расщепления или активации белков системы — дополнительно малыми латинскими буквами (например: Clq, СЗа, СЗЬ и т. д.);

активированные формы компонентов комплемента могут обозна­чаться штрихом сверху (Cl , СЗ , В и т. д.). Нумерация компо­нентов С' соответствует хронологии их открытия и не всегда сов­падает с последовательностью вовлечения компонентов в реак­цию активации системы комплемента.

Активация системы комплемента происходит в результате взаимодействия некоторых циркулирующих в крови белков системы комплемента с активирующими систему агентами. Та­кое взаимодействие изменяет конформационную структуру мо­лекул соответствующих компонентов комплемента, так что у белковых молекул вскрываются участки, способные взаимодей­ствовать с последующими компонентами системы, фиксиро­вать их и иногда расщеплять.

Такой "каскадный" тип активации характерен как для системы комплемента, так и для многих других бел­ковых систем крови. При активации системы компле­мента происходят "потребле­ние" растворимых в плазме нативных белков компле­мента и их фиксация на раз­личных нерастворимых но­сителях (агрегаты молекул, поверхности клеток и т. д.).

Классический путь активации системы комплемента

Известны два главных пути активации компле­мента — классический, от­крытый первым, и альтер­нативный, установленный позднее. Классический путь отличается от альтернатив­ного тем, что активация системы инициируется Clq-субком-понснтом комплемента, в результате взаимодействия Clq с Fc-фрагментом конформационно измененных IgG и IgM крови. Конформационые изменения Fc-фрагментов у IgG и IgM воз­никают при взаимодействии этих иммуноглобулинов крови с антигенами, а также искусственно в результате термической (63°С, 10 мин) или химической (диазобензидин) обработки им­муноглобулинов.

В зависимости от той роли, которую играют отдельные компоненты комплемента в процессе активации и обеспече­нии функции системы, белки комплемента можно условно разделить на несколько блоков: распознающий (Cl), активи­рующий систему (C2, С4, СЗ) и атакующий мембраны клеток (С5, С6, С7, С8, С9). Свойства белков, входящих в эти блоки, суммированы в табл. I. Активация системы комплемента клас­сическим способом начинается с Clq-субкомпонента компле­мента, конформационные изменения молекул которого "запус­кают" этот процесс (рис. 1). Clq является сывороточным глико-протеином, построенным из 18 полипептидных цепей трех ти­пов: А, В и С. Цепи А, В и С со стороны N-концов цепочек собраны вместе, образуя шесть глобулярных головок. Сами А-, В- и С-цепочки с помощью дисульфидных связей удерживают­ся друг с другом, формируя шесть подобных коллагену трой­ных спиралей. С-концы полипептидных цепочек всех шести спи­ралей Clq удерживаются вместе. По форме молекула Clq напо­минает моллюска с шестью щупальцами (рис. 2). Как и у колла­гена, в составе Clq в больших количествах содержатся глицин, гидрооксипролин и гидрооксилизин. Около 8% массы Clq со­ставляют углеводы, среди которых доминируют гликозилгалак-тозильные остатки. Clq не обладает энзиматической активно­стью, но с помощью своих шести коллагеноподобных трехспи­ральных нитей — "щупалец" — взаимодействует как с циркули­рующими в крови комплексами из С1г- и Cls-субкомпонентов комплемента (участки нитей между глобулярными головками и центральной частью молекулы Clq), так и с Fc-участками кон­формационно измененных молекул IgG и IgM (глобулярные го­ловки на свободных концах шести нитей Clq). Изолированный из крови Clr-компонент комплемента представляет собой ди-мер (С1Гз), При рН 5,0 диссоциирующий на две мономерные молекулы С1г. Каждый мономер С1г представлен полипептид-ной цепью из 688 аминокислотных остатков. Полипептидная цепь мономера образует на конечных участках молекулы по одному домену. При димеризации участок контактного связы­вания мономеров располагается между этими доменами так, что димер С1гз имеет форму асимметричной "X". Активированный С1г2 является сериновой протеазой и в построении активного

25

Рис. 1. Классический путь активации системы комплемента.

а — компоненты комплементз в водной фазе; б — компоненты комплемента, иммобилизованные на мембранах клеток; Аг — антигены на мембране клеток; at— антитела к соответствующим антигенам классов IgM и IgG; МАК. — мембраноатакующий комплекс.