осуществляется посредством амидных и эфирных связей между
карбоксильными и тиоловоэфирными группами СЗ и СЗЬ и поверхностными структурами клеток. В фиксации на клетке компонентов альтернативного пути активации комплемента участвуют также силы гидрофобного и ионного взаимодействия.
СЗЬ, иммобилизованный в комплексе с ВЬ на поверхности клеток, утрачивает способность взаимодействовать с фактором Н и благодаря этому избегает инактивирующего воздействия сывороточного фактора 1.
Фактор Н плазмы крови является р-глобулином с мол. массой 150 кД, состоит из одной полипептидной цепочки и содержит до 10% углеводов. Фактор Н конкурирует с фактором В за взаимодействие с СЗЬ и является кофактором в реакции расщепления СЗЬ с помощью фактора 1. Факторы Н и 1 являются важнейшими белками-регуляторами альтернативного пути активации комплемента.
Сопоставление свойств компонентов комплемента, инициирующих активацию системы комплемента классическим и альтернативным способами позволяет выявить у некоторых из них высокое функциональное тождество и структурную гомологию. Так, сходными функциями обладают CIs и фактор D (се-риновые эстеразы), С4- и СЗ-компоненты, С2 и фактор В.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА, № 7, 2000
У фактора В и С2 высокая гомология аминокислотной последовательности молекул, а также в организации и локализации генов, контролирующих эти белки.
Механизмы и продукты активации комплемента классическим и альтернативным способами тесно взаимодействуют и дополняют друг друга. Так, молекулы СЗЬ, фиксирующиеся на мембране клеток и инициирующие альтернативный путь активации комплемента, могут образовываться в результате расщепления СЗ с помощью мультимолекулярного комплекса С4Ь2а, который является СЗ-конвертазой классического пути активации комплемента.
При попадании инфекционных агентов в организм альтернативный путь активации комплемента, по-видимому, включается раньше классического, поскольку он может инициироваться в результате прямого взаимодействия СЗ и его субкомпонентов с микроорганизмами и их продуктами. Однако наличие даже у неиммунных индивидуумов так называемых естественных или нормальных антител позволяет системе комплемента при первичном контакте организма с чужеродными агентами активироваться и классическим способом.
Филогенетически альтернативный путь активации комплемента более древний, чем классический, поскольку иммуногло-булины надежно определяются у круглоротых рыб, а подобные комплементу белки — в ликворе у более низкоорганизованных биологических объектов.
Регуляция активности системы комплемента
Каждый из двух путей активации системы комплемента регулируется в организме относительно самостоятельно. Регуляция активности системы осуществляется благодаря наличию в организме молекул, способных связать или инактивировать отдельные белки системы комплемента или, наоборот, пролонгировать их пребывание в организме в активном состоянии (пропердин).
Так, главным фактором ингибиции классического пути активации комплемента является С 1-ингибитор (Clinh) (табл. 2). Clinh является наиболее интенсивно гликозилированным (углеводы составляют 33—35% массы белка) сывороточным глико-протеином с мол. массой 105 кД. Основным источником Clinh являются гепатоциты, а также клетки моноцитарного ряда, хотя мегакарибциты и тромбоциты, а также клетки плаценты
зой. Ингибиция С1 осуществляется благодаря способности Clinh взаимодействовать с серином в активных центрах С1г и С Is, образуя эквимолекулярные комплексы из Clinh с активированными формами С1г и Cls-субкомпонентами. В результате такого взаимодействия происходит диссоциация С1 и освобождение комплекса Clinh—С1г—CIs—Clinh от Clq. Clinh предотвращает аутоактивацию растворимого С1, но не подавляет активацию С 1 такими естественными активаторами системы комплемента, как иммунные комплексы, образованные с участием IgM и IgG. Как ингибитор сериновых протеаз Clinh подавляет также ферментативную активность таких сывороточных протеаз, как калликреин и факторы XI 1а и XI 1Ь системы свертывания крови. Ингибирующая активность Clinh в отношении плазмина крови проявляется слабо. Синтез Clinh в организме усиливается при применении андрогенных гормонов, хотя механизм такой стимуляции неизвестен.
Уже отмечалось, что ключевым звеном в системе комплемента является образование СЗ-конвертазы классического (С4Ь2а) и альтернативного (СЗЬВЬ) путей активации комплемента, которые фиксируют СЗ на мембранах клеток и расщеп-ляют его на СЗЬ и СЗа. СЗ-конвертазы фиксируются на мембранах как чужеродных, так и собственных клеток организма. Однако фиксация СЗ-конвертаз на мембранах собственных клеток
Таблица 2
Основные водорастворимые и ассоциированные с мембранами клеток белки-регуляторы системы комплемента
|
Ьслки |
Молекулярная массп, кД |
Содержание в сыворотке, мкт/мл |
Специфичность |
|
С 1-ингибитор 110 200 Фактор Н 150 480 Фактор I 88 35 Карбоксипептидаза 310 35 S-белок 83 505 C4bp 550 250 DAF (фактор, ускоряю- 70 Находится щий разрушение) на мембране клетки HRF-65 (фактор, гомо- 65 То же логичной рестрикции) HRF-18 (CD59) .,,„,.„,. ..„18—2Q^^^„"^",, |
СТг, CTi СЗЬ С4Ь, СЗЬ СЗа, С4а, С5а С5Ь-7 С4Ь |
||
|
С4Ь2а или |
|||
|
СЗЬВЬ С8 в комплексе С5Ь678 С5Ь6 ,„ |
|||
30
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.