Белки системы комплемента: свойства и биологическая активность, страница 8

Регуляция активности системы комплемента

Каждый из двух путей активации системы комплемента регу­лируется в организме относительно самостоятельно. Регуляция активности системы осуществляется благодаря наличию в орга­низме молекул, способных связать или инактивировать отдель­ные белки системы комплемента или, наоборот, пролонгировать их пребывание в организме в активном состоянии (пропердин).

Так, главным фактором ингибиции классического пути ак­тивации комплемента является С 1-ингибитор (Clinh) (табл. 2). Clinh является наиболее интенсивно гликозилированным (угле­воды составляют 33—35% массы белка) сывороточным глико-протеином с мол. массой 105 кД. Основным источником Clinh являются гепатоциты, а также клетки моноцитарного ряда, хо­тя мегакарибциты и тромбоциты, а также клетки плаценты

зой. Ингибиция С1 осуществляется благодаря способности Clinh взаимодействовать с серином в активных центрах С1г и С Is, образуя эквимолекулярные комплексы из Clinh с активи­рованными формами С1г и Cls-субкомпонентами. В результате такого взаимодействия происходит диссоциация С1 и освобож­дение комплекса Clinh—С1г—CIs—Clinh от Clq. Clinh пре­дотвращает аутоактивацию растворимого С1, но не подавляет активацию С 1 такими естественными активаторами системы комплемента, как иммунные комплексы, образованные с уча­стием IgM и IgG. Как ингибитор сериновых протеаз Clinh по­давляет также ферментативную активность таких сывороточ­ных протеаз, как калликреин и факторы XI 1а и XI 1Ь системы свертывания крови. Ингибирующая активность Clinh в отно­шении плазмина крови проявляется слабо. Синтез Clinh в ор­ганизме усиливается при применении андрогенных гормонов, хотя механизм такой стимуляции неизвестен.

Уже отмечалось, что ключевым звеном в системе компле­мента является образование СЗ-конвертазы классического (С4Ь2а) и альтернативного (СЗЬВЬ) путей активации компле­мента, которые фиксируют СЗ на мембранах клеток и расщеп-ляют его на СЗЬ и СЗа. СЗ-конвертазы фиксируются на мембра­нах как чужеродных, так и собственных клеток организма. Од­нако фиксация СЗ-конвертаз на мембранах собственных клеток

Таблица 2

Основные водорастворимые и ассоциированные с мембранами клеток белки-регуляторы системы комплемента

30

может приводить к последующей активации компонентов ком­племента, образованию мембраноатакующего комплекса и лизису собственных клеток. Угнетение фиксации СЗ-конвертаз на мем­бране аутологичных клеток и расщепление иммобилизованных конвертаз на предшествующие субкомпоненты (С4Ь и С2а в случае СЗ-конвертаз классического и СЗЬ и Bb — в случае аль­тернативного пути активации комплемента) осуществляются с помощью особого белка, получившего название DAF (англ. De­cay-accelerating factor, разрушение ускоряющий фактор). DAF является гликопротеином с мол. массой 70 кД и как мембранно-связанный белок представлен почти на всех клетках крови (эрит­роциты, гранулоциты, Т- и В-лимфоциты, моноциты, тромбо­циты), а также на эпителиальных клетках разных органов, эн-дотелиальных клетках сосудов и т. д. Отсутствует DAF на мем­бранах МК-клеток. В крови и моче также определяли раство­римые формы DAF-белка. DAF-белок не только препятствует образованию альтернативной и классической СЗ-конвертазы на поверхности собственных клеток, но и обеспечивает диссоциа­цию уже сформированного на мембране мультимолекулярного комплекса СЗ-конвертазы на отдельные молекулы. Имеются дан­ные, что DAF подавляет также образование Сз-конвертаз (C4b2a3b и СЗЬВЬЗЬ). DAF-белок фиксируется на клетке через гликофосфоинозитоловую связь с фосфолипидами мембраны клетки. Генетические нарушения синтеза фосфоинозитола лиша­ют клетки возможности фиксировать на своей мембране DAF и CD59 и делают их весьма чувствительными к лизису аутологич-ным С'. Таков, например, патогенез пароксизмальной ночной ге-моглобинурии, когда эритроциты больных не защищены от дей­ствия аутологичного комплемента с помощью DAF и CD59. В плазме крови содержится еще один регулятор классического пу­ти активации комплемента, ускоряющий расщепление С4Ь2а-комплекса (классическая СЗ-конвертаза) и в качестве кофактора участвующий в опосредуемом фактором I разрушении С4Ь. Этот белок плазмы получил обозначение C4bp (С4 binding protein, англ. С4Ь-связывающий белок). Белок состоит из 7 идентич­ных полипептидных цепей, гликозилирован и имеет мол. мас­су 500 кД. Синтез C4bp осуществляется гепатоцитами.

Ингибиторами альтернативного пути активации белков системы комплемента выступают факторы Н и 1. Фактор I яв­ляется двуцепочечным гликопротеином с мол. массой 100 кД,

дпппойщ.т п ганестпе протеаэи расщеплять, как С'?Ь. так и С4Ь на более мелкие субкомпоненты. Для проявления своей ак­тивности фактор I нуждается в кофакторах, которыми являются циркулирующие в крови фактор Н и C4bp, а также фиксиро­ванные на мембране клеток рецепторы к СЗЬ, iC3b и С4Ь (CR1, CD35) или МСР (мембранный кофактор, CD46). Циркули­рующий в крови фактор Н конкурирует с фактором В за СЗЬ. В образующемся растворимом комплексе СЗЬН фактор I расщеп­ляет а-цепь СЗЬ и превращает его в инактивированный iC3b, а затем, вероятно с участием протеаз плазмы крови и катепсинов, последовательно расщепляет этот компонент комплемента на все более мелкие субкомпоненты (C3dg, СЗс, C3d, C3g, СЗе). Основ­ным источником фактора I являются гепатоциты и в меньшей степени — мононуклеарные фагоциты. Фактор Н плазмы кро­ви является р-глобулином с мол. массой 150 кД, состоит из одной полипептидной цепочки и содержит до 10% углеводов. Фактор I может ингибировать и расщеплять и фиксированный на клетке СЗЬ, но в этом случае в качестве кофакторов выступа­ют ассоциированные с мембраной клетки CR1 или МСР. Рас­щепляя циркулирующий или иммобилизованный С4Ь, фактор I участвует также в регуляции классического пути активации С'.