Вcl2 биологические и клинические аспекты. Локализация и возможные функции, страница 6

Многие В-клеточные лимфомы, которые не несут t(14:18), также имеют высокие уровни BCL-2 белка. Клоны, несущие транслокацию t(14:18), вообще находят и у здоровых доноров. Большой процент нормальных миндалин, как оказалось, содержат клетки, t(14:18)-позитивные (установлено методом полимеразной цепной реакции - ПЦР), и многие здоровые индивидуумы несут t(14:18)-содержащие В-клетки в своей периферической крови. Другое исследование обнаружило, что лимфоциты 55% образцов периферической крови и 35% аутопсированных селезенок здоровых доноров содержали клетки с обнаруживаемой ПЦР транслокацией t(14:18), Эти находки согласуются с результатами экспериментов с трансгенными мышами, где было показано, что транслокация, вовлекающая только bcl-2, недостаточно, чтобы вызвать рак. Чтобы произошла злокачественная трансформация, необходимы дополнительные генетические мутации. Более того, частота транслокаций значительно увеличивалась с возрастом, будучи в 40 раз больше в селезенке и в 13 раз больше в периферической крови в самой старшей по возрасту группе (больше 60 лет), по сравнению с самой молодой группой (меньше 20 лет). Увеличение частоты t(14:18)- клеток с возрастом коррелирует с увеличением риска возникновения лимфомы. Вероятно, t(14:18)-несущие клетки и вторичные поражения увеличиваются со временем. Эта корреляция иллюстрирует важность пролонгированного клеточного выживания как первичного события в многоступенчатой модели онкогенеза.

Присутствие t(14:18) обеспечивает удобный путь наблюдения пациентов после терапии. Было показано, что клетки, t(14:18)-позитивные персистируют у пациентов в длительной полной ремиссии, но предскажет ли это грозящий рецидив, остается неизвестным. Недавно исследователи проследили исчезновение несущих транслокацию клеток из костного мозга после миелоаблативной терапии или in vitro очистки. Детекция транслокации с помощью ПЦР  дает возможность оценить успех элиминации лимфомного клона при миелоаблатинации или очистки. Литературные данные предполагают, что обнаружение клеток с транслокацией может коррелировать с более короткой ремиссией.

Bcl-2-экспрессия была исследована в нелимфоидных опухолях. Установлено, что некоторые карциномы молочной железы, опухоли простаты и немелкоклеточного рака легкого экспрессируют bcl-2. 

Фолликулярная лимфома  - это низкой степени злокачественности В-клеточные НХЛ с относительно индолентным клиническим течением. Однако, морфологическая трансформация фолликулярной лимфомы в диффузную агрессивную средней или высокой степени НХЛ происходит в 25 - 30% случаев в течении болезни. Эта морфологическая трансформация обычно ассоциируется с ускорением клинического течения и сокращением выживаемости /19, 34/. Приблизительно 68 - 85% фолликулярных лимфом и 20% диффузных В-клеточных лимфом ассоциированы с транслокацией t(14:18), то есть с гиперфункцией онкогена bcl-2 /1, 3/. Обнаружение сверхпродукции белка BCL-2 является на сегодняшний день обязательным признаком фолликулярных лимфом, что используют для их дифференциального диагноза.

При лимфогранулематозе приблизительно в 50% случаев клетки Штернберга и клетки Ходжкина экспрессируют продукт гена bcl-2. Присутствие белка BCL-2 при лимфогранулематозе может быть обусловлено двумя процессами: либо интеграцией вируса Эпштейна-Барр в клеточный геном и индукцией синтеза клеточного белка BCL-2, либо синтезом вирусного белка LMP-1, гомологичного bcl-2 по структуре и функциям.

Bcl-2 также способен защищать Т-клетки от различных индуцирующих апоптоз сигналов, таких как глюкокортикоиды, гамма-излучения, иономицин и др. /15, 16, 28/. При Т-клеточных лимфомах кожи экспрессия bcl-2 имеет обратную корреляцию с количеством апоптозных клеток, наблюдаемых в ответ на терапию.