Клеточная гибель при противоопухолевой терапии. Противораковые (цитостатические) препараты способны подавлять размножение активно делящихся клеток по механизму индукции клеточной гибели. Низкие дозы цитостатиков индуцируют апоптоз, а высокие концентрации определенных цитостатиков - некроз. Имеет терапевтическую эффективность и лечение опухолей, основанное на восстановлении механизмов регуляции апоптоза. Было показано, что деление клеток В-клеточной лимфомы человека может быть специфически ингибировано in vitro при применении антисмысловых олигонуклеотидов к гену bcl-2 . На модельных клеточных линиях было показано, что таксол, трансретиноевая кислота, форболовый эфир, ИЛ-19 супрессируют активность bcl-2 /46/. Для удаления лейкозных бластов при трансплантации аутологичного костного мозга у пациентов с острым миелолейкозом in vivo широко применяют 4-гидропероксициклофосфамид (4-ГЦФ). При этом в экспериментах ex vivo было показано уменьшение экспрессии bcl-2 и c-myc .
Лечение, основанное на увеличении клеточной резистентности к индукции апоптоза, может быть полезно в терапии дегенеративных заболеваний. Так, усиление апоптоза приводит к развитию анемии, а повышение содержания bcl-2 увеличивает резистентность клеток ко многим инициаторам апоптоза. Понимание различий в механизмах апоптоза и других клеточных процессов ( пролиферации и дифференцировки) позволит создать программы, обладающие высокой и универсальной эффективностью при целом ряде заболеваний. Наиболее перспективными в этом отношении являются исследования молекул и генов, участвующих в центральном регулировании клеточной гибели: семейства bcl-2 (супрессоров апоптоза) и ICE (протеаз, активирующихся при апоптозе). Можно полагать, что данная группа лекарств сможет претендовать на одно из главных мест в общем арсенале терапевтических средств /46/.
Программированная клеточная гибель не только важный нормальный физиологический процесс, но и то, как раковые клетки умирают, когда обрабатываются различными химиотерапевтическими лекарствами, включая ингибиторы синтеза ДНК, алкилирующие агенты, топоизомеразные ингибиторы, ингибиторы микротрубочек и антиметаболиты. Способность bcl-2 ингибировать клеточную гибель индуцировалась многими из этих агентов с различными механизмами действия, что согласуется с тем, что BCL-2 является молекулой конечного апоптозного пути. Клеточные линии, трансфецированные bcl-2 или родственными генами (bcl-x), показывают усиленную резистентность к действию целого ряда химиопрепаратов: арабинозиду цитозина, метотрексату, винкристину, циспластину. Таким образом, данный факт стал основой гипотезы о роли bcl-2 в фенотипе множественной лекарственной резистентности /13, 46/. В модельных клеточных линиях клетки, отобранные по резистентности к цитотоксическим лекарствам, ассоциированной со сверхэкспрессией гена MDR-1, показали индукцию bcl-XL. Эти клетки также были резистентны к индуцированному гамма-излучением апоптозу. Таким образом, индукция bcl-XL может играть роль в этиологии устойчивых к химиотерапии и радиации опухолей и, возможно, имеет и прогностическое значение /4/.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.