Принимая во внимание, что несоответствующее норме выживание может быть первичным событием в опухолегенезе, и что клетки подвергаются апоптозу в ответ на химиотерапию, выход раковых клеток может быть изменен путем изменения положения, при котором клетки подвергаются апоптозу в ответ на сигнал. В опухолях, которые в избытке экспрессируют bcl-2, уменьшение экспрессии bcl-2 может вызвать гибель клеток, Изменение порога клеточной гибели может сделать опухолевую клетку более чувствительной к химиотерапевтическим агентам. Это может быть достигнуто снижением bcl-2 экспрессии в опухолевых клетках, посредством прямых или косвенных регуляторов bcl-2. Поскольку восприимчивость к клеточной гибели может определяться регуляторами bcl-2-семейства, порог смерти возможно изменить путем изменения соотношения этих членов. Например, маленькие молекулы, которые выборочно разрывают определенные димеризованные пары, могут ускорить гибель опухолевых клеток в ответ на терапию. Говоря вообще о терапии, пациент нуждается в максимальном пороге для опухолевых клеток и минимальной системной токсичности. Специфическая экспрессия некоторых членов bcl-2-семейства подает надежду, что могут быть возможны терапии, специфические для определенного типа клеток. Различные члены ICE семейства ферментов или их субстратов могут также иметь специфичность к определенному типу клеток, что может быть использовано как мишени лекарственной терапии. Маленькие молекулы, такие как уже существующие хлорометилкетонтетрапептиды, могут ингибировать ICE активность in vitro и в системах клеточных культур. Маленькие молекулы, которые выборочно активируют цистеиновые протеазы, но не другие, могут также обеспечить требуемую специфичность терапии /4/.
Заключение.С момента открытия в середине 80-х протоонкоген bcl-2 оказался центральным в пути клеточной гибели у млекопитающих. Хотя точная биохимическая активность BCL-2 остается неясной, генетические исследования членов семейства bcl-2 установили важность этих генов в нормальном развитии и сохранении организмов. Несоответствующее норме клеточное выживание, возникающее при дисрегуляции генов клеточной гибели может быть первым шагом в онкогенезе.
Подводя итог вышеизложенному, можно сказать, что уровень экспрессии bcl-2 позволяет повысить точность дифференциальной диагностики НХЛ, идентификации неопластических фолликулов (bcl-2-позитивных) и реактивных зародышевых центров (bcl-2-негативных) и , тем самым, обеспечивает оптимальную терапевтическую тактику у больных лимфомами, хроническим лимфолейкозом, острыми лейкозами и некоторыми формами миелодисплазий. Присутствие активированного гена bcl-2 связывают с плохим прогнозом больных лимфомами. Можно ожидать, что повышенный уровень белка BCL-2 после терапии окажется надежным показателем вероятности рецидива. Сверхпродукция белка BCL-2 подавляет апоптоз и тем самым формирует резистентность к противоопухолевой терапии подобно генам множественной лекарственной устойчивости. Потеря опухолевыми клетками bcl-2 при злокачественных лимфомах свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения заболевания. Увеличение экспрессии bcl-2 влечет за собой повышение выживаемости клеток, однако это зачастую также сопровождается накоплением генетических изменений и трансформацией. Таким образом, bcl-2 можно считать новым самостоятельным биологическим прогностическим параметром, который мог бы помочь в идентификации пациентов групп риска (рис.5). Возможно, эти знания обеспечат основу для новых эффективных терапий, мишенью которых будет путь программированной клеточной гибели.
Список литературы
1. Ueda et al. Tumor-specific Rearrangements of the Immunoglobulin Heavy-Chain Gene in B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma Detected by In Sity Hybridization// Blood.-1996.-Vol.87.-p.292-298.
2. D.W.Kingma, W.B. Weisse et al. Epstein-Barr virus latent membrane protein - 1 oncogene deletions: correlations with malignancy in Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders and malignant lymphomas//Blood.-1996.-Vol.88.-p.242-251.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.