Взаимодействие bcl-2 с другими онкогенами. В ранних функциональных исследованиях bcl-2 показано, что он может взаимодействовать с онкогеном c-myc, что приводит к иммортализации пре-В-клеток /4, 5, 6, 43, 44/. Конститутивная экспрессия bcl-2 ингибировала myc-индуцированный апоптоз, допуская иммортализацию посредством myc, тогда как экспрессия одного c-myc активировала и пролиферацию, и апоптоз, а выживаемость клеток зависела от факторов выживания. Существуют две модели myc-индуцированного апоптоза - конфликтная и двойного сигнала,. В конфликтной модели c-myc индуцируется ростовым сигналом, который приводит к пролиферации в средах с высоким содержанием сыворотки, но в средах с низким содержанием сыворотки клетки не способны пролиферировать, что ведет к апоптозу. В модели двойного сигнала c-myc индуцирует и пролиферативную, и апоптозную программу. Апоптозный ответ может быть супрессирован посредством факторов выживания в сыворотке или апоптоз-супрессорными молекулами BCL-2 (рис.4). Гипотеза двойного сигнала предполагает, что аккумуляция только мутагенных мутаций может привести к клеточной гибели, когда жизнеобеспечивающие факторы истощатся, но одновременное или дополнительное приобретение мутаций, супрессирующих клеточную гибель, таких как сверхэкспрессия bcl-2, приведет к онкогенезу. Трансгенные мыши, экспрессирующие оба белка, BCL-2 и MYC, показывают гиперпролиферацию пре-В и В-клеток и у них с заметно увеличенной скоростью развиваются опухоли гематолимфоидных клеток. Взаимодействие между этими онкогенами двух различных классов приводит к более сильной трансформации, чем посредством одного из двух онкогенов.
Опухолесупрессорный ген p53 может индуцировать апоптоз. Для многих путей клеточной гибели активность p53 дикого типа является необходимой. Однако, существует р53-зависимый и р53-независимый механизмы клеточной гибели, и оба они могут ингибироваться bcl-2. Таким образом, в отсутствие функции р53 происходит агрессивное прогрессирование опухоли /4, 43, 44, 48/.
Роль BCL-2 при онкогематологических заболеваниях. Прогрессирование злокачественных опухолевых клеток, как правило, связано с устойчивостью этих клеток к апоптозу. Лейкозы и лимфомы оказались наиболее изучены в отношении апоптоза в силу того, что при этих заболеваниях выявляли и интенсивно исследовали онкогены и их супрессорные гены. Отвечающие в нормальных клетках за процессы клеточной пролиферации и дифференцировки супрессорные гены поражаются в злокачественных клетках.
Экспрессия bcl-2 при неходжкинских лимфомах (НХЛ) связана с различными процессами /20, 45/. Она представляет собой необходимое свойство нормальных клеток того места , откуда происходит лимфома (лимфома мантийной зоны). Экспрессия bcl-2 также связана с перестройкой протоонкогена bcl-2 вследствие транслокации t(14:18), что встречается в 65 - 85% центробластно-центроцитарных лимфом и в некоторых центробластных опухолях /1, 3/. В таких лимфомах синтез BCL-2 относится только к неопластическим клеткам и не может быть связан со свойствами нормальных клеток, происходящих из клеток зародышевого центра, поскольку они являются bcl-2-негативными. По мнению некоторых авторов, экспрессия bcl-2 необходима для клеток с низким синтезом ДНК для того, чтобы избежать апоптоза, поскольку4 в активно пролиферирующих клетках процесс синтеза ДНК защищает клетку от этого процесса. Однако, некоторые опухоли с низкой скоростью роста (индолентные В-клеточные лимфомы) с высоким уровнем экспрессии bcl-2 сохраняют способность подвергаться апоптозу /32/.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.