Недавно методом иммунопреципитации антителами к BCL-2 был выделен связанный с ним белок, обозначенный как BAX (bcl-2 -связанный х-белок) /4, 31, 36, 37, 38, 39, 40/. Установлено, что ген bax кодирует белок с молекулярной массой 21 кДа и имеет обширную аминокислотную гомологию с bcl-2 . BAX способен образовывать гетеродимеры с BCL-2 in vivo, при этом повышенная экспрессия данного белка ускоряет апоптоз, вызванный устранением цитокинов из ИЛ-3-зависимых клеточных линий, и противодействует репрессорному эффекту BCL-2. Таким образом, ген bax регулирует активность bcl-2, а именно: соотношение bcl-2 к bax определяет, будет ли клетка жить или погибнет при воздействии апоптоз-индуцирующего стимула (рис.1). Ген bax экспрессируется во многих тканях. У bax-дефицитных мышей наблюдается лимфоидная гиперплазия и гипоплазия мужских зародышевых клеток.
Недавно были идентифицированы еще два гена семейства bcl-2 - А1 и mcl-1 /4/. Концентрация белкового продукта гена mcl-1 повышается на ранней стадии дифференцировки миелобластных клеток человека. При трансформации им клеток, подвергшихся апоптозу вследствие сверхсинтеза c-myc, отмечалось значительное снижение фрагментации ДНК. Показано, что MCL-1 и А1 прочно связываются с BAX и возможно существование гетеродимеров MCL-1 / BAX и А1/BAX.
BAK (bcl-2 homologous antagonist/killer) - белок, который экспрессируется в различных типах клеток, связывается с BCL-2, BCL-XL и с Е1В-19кД /4/. Полагают, что BAK прямо включается в активацию клеточной гибели, отменяя супрессорное действие гена bcl-2.
Существуют еще два дополнительных взаимодействующих с BCL-2 и BCL-XL белка, которые модулируют клеточную гибель. Белок BAD (bcl-2 /bcl-x-associated death promoter) негативно регулирует активность bcl-2 и bcl-xL и вытесняет белок BAX (рис.2). Белок BAG1 может позитивно регулировать активность BCL-2 /4/. Следовательно, если в клетку поступает сигнал к апоптозу, который не является bcl-2-зависимым, этот сигнал может быть репрессирован bcl-2 в присутствии соответствующих регуляторных белков. Таким образом, можно сказать, что семейство генов bcl-2 играет важную роль в регулировании апоптоза (рис.3).
Консервативность генов bcl-2 семейства заметна в том, что в ДНК вирусов имеются гомологи к bcl-2 /43/. Вирусная ДНК несет в себе гены, ингибирующие апоптоз и необходимые для устранения реакции хозяина. Некоторые вирусы способны активно предотвращать апоптоз инфицированных клеток, используя гомолог гена bcl-2, содержащийся в геноме вируса, в то время как другие могут активно индуцировать экспрессию нативного гена bcl-2. Так, введение белка Е1А аденовируса способно непосредственно блокировать апоптоз, а его функция может быть заменена BCL-2 /29/. Исследование первичной структуры и мутационный анализ показали, что существует и структурная гомология между этими генами. В дополнение к упомянутому гену Е1В-19кД аденовируса, ген BHRF1 вируса Эпштейна-Барр, который экспрессируется в начале литической и некоторых латентных инфекциях, также имеет функциональное и структурное сходство с BCL-2 (в BH1 и BH2 доменах). Выявлена гомология bcl-2 с геном LMWS-HL вируса африканской свиной лихорадки. Описаны и другие вирусные гены, способные ингибировать апоптоз, но не имеющие сходства с bcl-2. Предотвращение апоптоза играет важную роль в механизме латентной вирусной инфекции. Вирусный ген lmp-1, продуцирующийся при латентности ВЭБ, специфически регулирует содержание BCL-2, обеспечивая преимущественное выживание латентно инфицированных клеток /2, 24/. Хроническая инфекция вируса Sindbis также зависит от экспрессии bcl-2 в клетках хозяина.
Кроме того, ген ced-9 у Caenorhabditis elegans (нематода) тоже является гомологом bcl-2 /4, 8, 43/. Структурная и функциональная консервативность между ced-9 и bcl-2 предполагает, что генетический путь клеточной гибели может быть общим для всех многоклеточных организмов.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.