Роль BCL-2 в норме.Обусловленная BCL-2 жизнеспособность клеток представляет собой регуляторный процесс во многих тканях и структурах /45/. Исследования эмбрионов мышей и человеческих фетальных тканей показали, что ген bcl-2 транскрибируется у позвоночных во многих тканях, в том числе в нервной системе, эпителии печени, метанефрических тканях, кишечнике, гемато-лимфопоэтической системе. Его экспрессия коррелирует с необходимостью выживания клеток в определенных тканях. Например, при морфогенезе конечности он экспрессируется в хондроцитах, формирующих кости пальцев, но не обнаружен в мезенхимальных межпальцевых клетках. Экспрессия bcl-2 особенно важна для нормальной дифференцировки почек. Дифференцировка метанефрогенной мезенхимы в эпителиальную ткань у эмбриона крысы сопровождается апоптозом огромного числа мезенхимальных клеток. Однако, отдельная группа мезенхимальных клеток, экспрессирующая ген bcl-2, спасается от гибели и направляется в эпителиальную дифференцировку. Индуктором этого процесса является зачаток мочеточника.
В целом, экспрессия bcl-2 снижается в зрелых тканях, за исключением клеток-предшественников, обладающих регенеративным потенциалом, и долгоживущих клеток, находящихся в состоянии покоя (G0 cтадии клеточного цикла). Считается, что активно пролиферирующие клетки защищены от апоптоза и поэтому не экспрессируют bcl-2.
Несмотря на повсеместную экспрессию bcl-2 в нормальном эмбриогенезе, большинство органов, за исключением почек, относительно нормально развиваются у bcl-2-дефицитных мышей /31/. Эти мыши-мутанты завершают свое эмбриональное развитие, но имеют признаки задержки роста, незрелости, повышается их постнатальная смертность. Гематопоэз, в том числе и дифференцировка лимфоцитов, у таких мышей первоначально нормален, затем происходит массовый апоптоз клеток, приводящий к инволюции тимуса и селезенки.
Жизнеспособность bcl-2-дефицитных мышей вызывает удивление, так как bcl-2 является основным супрессором клеточной гибели, эволюционно неизменным и общим для всех многоклеточных организмов. Вероятно, причина в том, что у позвоночных существует большое семейство bcl-2-подобных молекул, способных выполнять аналогичную функцию.
Семейство bcl-2 генов. Действительно, в последние годы в лимфоидных клетках цыпленка непрямым методом гибридизации в нежестких условиях выделен другой ген - bcl-x, относящийся к семейству bcl-2, который может функционировать как bcl-2-независимый регулятор програмированной клеточной гибели /4, 13, 26, 40/. Этот ген в значительной степени гомологичен bcl-2 (44% аминокислотной идентичности с bcl-2) и кодирует два белка различной длины. Длинная форма, названная bcl-xL (long), сходна по размеру и структуре с bcl-2 и придает клеткам устойчивость к апоптозу, как и bcl-2. Короткая форма bcl-xS (short), напротив, кодирует белок, который противодействует bcl-2, то есть подавляет способность гена bcl-2 повышать выживаемость клеток при отсутствии факторов роста. Это несуицидный ген, поскольку он не вызывает гибели клеток при сверхэкспрессии. Он делает клетку более уязвимой к гибели при отсутствии факторов выживания. BCL-XS не образует димеров с BCL-2, а свое действие опосредует через конкуренцию за общие субстраты или регуляторы, предотвращающие супрессию апоптоза bcl-2 . BCL-X содержится во многих тканях, особенно в центральной нервной системе и тимусе. In vivo мРНК bcl-xS экспрессировалась на высоком уровне в клетках, имеющих высокий уровень метаболизма, например, в лимфоцитах. Белок BCL-XL обнаруживается в тканях, содержащих долгоживущие постмитотические клетки. BCL-X-дефицитные мыши демонстрируют массивную клеточную гибель в центральной нервной системе и пониженное лимфоидное созревание.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.