Средства, блокирующие холинорецепторы

Рис. 8-1. Структура атропина (кислород в положении [1] пропущен) или скополамина поламина (кислород присутст­вует). В гоматропине гидроксиметил в положении [2] за­мещен гидроксильной группой, кислород в положении [1] отсутствует

um), известных под названиями Jamestown weed или Thornapple. Скополамин (гиосцин) содержится в Hyoscyamus niger, или в белене. Скополамин в рас­тениях встречается в виде /(-)-стереоизомера. Ат­ропин в природе содержится в виде лево-вращающего изомера гиосциамина, который однако легко рацемизируется, так что коммерческое вещество является рацемическим d,/-гиосциамином. Лево-вращающие изомеры обоих алкалоидов по меньшей мере в 100 раз сильнее, чем право вращающие.

Полусинтетические третичные аммонийные аналоги могут быть получены этерификацией при­родного основания, например основания атропи­на — тропина с разными кислотами. Таким образом, гоматропин — это тропиновый эфир миндальной кислоты. Антимускариновыми эффектами облада­ют многие полностью синтетические соединения.

Представители третичных аминов (рис. 8-2) час­то применяются для воздействия на глаз или на центральную нервную систему. Многие антигистаминные (глава 16), антипсихотические препараты (глава 28) и антидепрессанты (глава 29) имеют сходные структуры и, как можно предсказать, ан­тимускариновые эффекты.

Четвертичные аммонийные антимускариновые вещества проявляют более выраженные перифери­ческие эффекты и меньшее влияние на централь­ную нервную систему. К этим препаратам относят­ся как полусинтетические, так и синтетические со­единения (рис.8-2).

Б. Абсорбция. Естественные алкалоиды и боль­шинство третичных аммонийных антимускарино­вых препаратов хорошо всасываются в кишечнике

и через конъюнктивальную мембрану. Некоторые препараты, применяемые в соответствующих ле­карственных формах, например скополамин, могут всасываться через кожу (трансдермальный путь). В отличие от них только 10-30 % дозы четвертич­ных аммонийных антимускариновых препаратов всасывается при энтеральном введении, что отра­жает сниженную липофильность заряженной моле­кулы.

В. Распределение. Атропин и другие третичные амины широко распределяются после всасывания. Значительный уровень в центральной нервной си­стеме достигается в пределах от 30 минут до часа, и это может потребовать уменьшения дозы препара­та, если он используется для действия на перифе­рии. Скополамин особенно быстро и хорошо до­стигает центральной нервной системы и оказывает более выраженные центральные эффекты, чем большинство других антимускариновых препара­тов. В отличие от него производные четвертичных аминов слабо проникают в мозг и поэтому в малых дозах практически не проявляют центральных эф­фектов.

Г. Метаболизм и экскреция. Атропин после вве­дения быстро исчезает из крови с периодом полу­выведения 2 часа. Около 60 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Оставшаяся часть почти полностью выводится с мочой в виде продуктов гидролиза и конъюгации. Действие препарата , на парасимпатические функции быстро снижается! во всех органах, исключая глаз. Эффекты на радужек ку и цилиарную мышцу продолжаются 72 часа или дольше.

Определенные виды животных, например кро­лики, имеют специфические ферменты (атропин-, эстеразы), которые обеспечивают почти полную защиту щиту от токсических эффектов атропина, быстро метаболизируя препарат.

Фармакодинамика

А. Механизм действия. Атропин вызывает oб ратимую блокаду мускариновых рецепторов, т.  блокада малыми дозами атропина может быть снята та большими концентрациями ацетилхолина или эквивалентных мускариновых агонистов. Это предполагает полагает конкуренцию за общие точки связывания! Блокада мускариновых рецепторов предотвращает возникновение эффектов, описанных в главе 7, таких  как образование ИТФ и ингибирование адени