Средства, блокирующие холинорецепторы, страница 6

Оксимная группа (“NOH) имеет очень высокое сродство к атому фосфора, и оксимы способны гидролизовать фосфорилированный фермент, если комплекс не «постарел» (глава 7). В опытах на жи­вотных наиболее эффективен из этих оксимов HL67 — токсогонин (Eyer et al., 1992). У человека наиболее изучено действие пралидоксима; это единственный препарат, используемый в клиниках США. Он особенно эффективно восстанавливает активность холинэстеразы, ассоциированной с нервно-мышечными соединениями скелетных мышц. Так как этот препарат имеет положительный заряд, он не проникает в центральную нервную си­стему и неэффективен против центральных эффек­тов фосфорорганических ядов. В отличие от пра­лидоксима диацетилмоноксим проходит через гематоэицефалический барьер и в эксперименте у животных может частично восстанавливать актив­ность холинэстеразы в центральной нервной сис­теме. Холинэстеразу, связанную карбаматными ин­гибиторами, оксимы восстанавливают плохо.

Пралидоксим вводится внутривенно в дозе 1-2 г в течение 15-30 минут. Несмотря на вероятность старения фосфатно-ферментного комплекса, недав­ние исследования показывают, что многократное введение пралидоксима в течение нескольких дней может быть эффективно при тяжелых отравлениях. В чрезмерных дозах Пралидоксим может вызы­вать нервно-мышечную слабость и другие нежела­тельные явления. Дальнейшие детали лечения от-

равлений антихолинэстеразными средствами изло­жены в главе 60 (том 2).

Еще одна возможность предотвращения чрез­мерного угнетения ацетилхолинэстеразы заключа­ется в предварительном применении обратимых ингибиторов фермента для предупреждения обра­зования устойчивых комплексов. Эта профилакти­ка может быть достигнута введением пиридостигмина или физостигмина, однако она подходит для чрезвычайных ситуаций, в которых существует уг­роза летального отравления, например при угрозе применения химического оружия. В опытах на жи­вотных показана эффективность лигандов холин­эстеразы, производных гемихолиния-3 (Cannon et al., 1991), однако в этих случаях для снижения мус­кариновой гиперактивации требуется одновремен­ное применение атропина.

Отравления грибами традиционно разделяются на быстро и медленно развивающиеся типы. При быстро развивающемся типе признаки отравления обычно наступают в пределах 15—30 минут после употребления грибов. Отравление проявляется признаками мускаринового возбуждения: тошно­той, рвотой, диареей, вазодилатацией, рефлектор­ной тахикардией (иногда брадикардией), потливо­стью, саливацией и иногда спазмом бронхов. В гри­бе Amanita muscaria кроме мускарина (алкалоид был назван по имени гриба) найдено множество других алкалоидов, включая антимускариновые вещества. Поэтому употребление Amanita muscaria может вы­зывать симптомы не мускаринового, а атропинового отравления. Другие грибы, особенно из рода

Inocybe, вызывают быстро развивающееся отрав­ление по типу мускариновой гиперактивации. Эф­фективное лечение такой интоксикации — парен­теральное введение атропина в дозе 1-2 мг.

При медленно развивающемся отравлении, обычно вызываемом Amanita phalloides, Amanita virosa, Galerina autumnalis или Galerina marginata, первые симптомы появляются через 6-12 часов после употребления грибов. Хотя начальными сим­птомами чаще всего бывают тошнота и рвота, тя­желое отравление сопровождается повреждениями клеток печени и почек аматоксином, который ингибирует РНК-полимеразу. Применение атропина при этой форме отравления грибами неэффектив­но (глава 60, том 2).

Е. Другие области применения. Атропин и чет­вертичные аммонийные антимускариновые препа­раты используются в терапии неотложных состоя­ний при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря (табл. 8-3). Их применение обеспечивает некоторое симптоматическое облегчение, хотя не заменяет специфической антимикробной терапии при бактериальных циститах. Оксибутинин часто назначают для снятия спазма мочевого пузыря по­сле урологических операций. Антимускариновые препараты используют и при камнях мочевыводящих путей для уменьшения спазма гладкой муску­латуры мочеточника во время прохождения камня, однако целесообразность их применения в этих си­туациях оспаривается.

Антимускариновые препараты иногда назнача­ют для уменьшения гипергидроза. Хотя эффект не может быть полным из-за большего вовлечения апокринных, а не экзоринных желез.

Нежелательные эффекты

Из-за широкого спектра антимускариновых эф­фектов лечение атропином или родственными ему соединениями, направленное на одну систему ор­ганов, почти всегда вызывает нежелательные (по­бочные) эффекты в других системах. Например, мидриаз и циклоплегия — «нежелательные» эффек­ты, когда антимускариновые препараты назначают­ся для уменьшения секреции или моторики желудочно-кишечного тракта, в то же время они явля­ются «лечебными» при использовании подобных препаратов в офтальмологии.

В более высоких дозах атропин вызывает бло­каду всех парасимпатических функций, ее резуль-

тат складывается из описанных выше эффектов препарата на системы и органы. Но даже в количе­ствах, измеряемых граммами, атропин является удивительно безопасным веществом для взрослых. Отравления атропином встречаются как результат суицидных попыток, а чаще вследствие попыток вызвать галлюцинации. У отравившегося атропи­ном наблюдаются сухость во рту, мидриаз, тахикар­дия, горячая и покрасневшая кожа, ажитация и делирий длительностью до недели Часто поднимает­ся температура тела. Эти эффекты отражены в по­словице: “dry as a boftifffeblind as a bat, red as a beet, mad as a hatter” (сухой как кость, слепой, как ле­тучая мышь, красный, как свекла, сумасшедший, как шляпник»).    ;