В результате действия патологических генов происходит нарушение комплекса биохимических реакций, что ведет к изменению программы роста, дифференцировке и миграции клеток пораженных зародышевых листков. В критический период развития клетки испытывают недостаток в организаторе или индукторе развития, происходят «недодифференцировка», неполная миграция (результат— гетеротопия) и как бы остановка в развитии с сохранением способности к росту. Таким образом, клетки гамартом являются малодифференцированными (полипотентными), но не являются морфологически гомогенными, например, в субэпендимарных узелках и астроцитомах при ТС встречаются 3 различных типа клеток, потенциально способных дифференцироваться как в астроциты, так и в нейроны [30].
В дальнейшем, клетки гамартомы подчиняются регуляции роста клеток органа, в котором они располагаются, но, будучи низкодифференцированными, имеют большую способность при действии экзо- и эндогенных факторов (радиация, канцерогены, стресс, включения онкогенов) к неконтролируемому росту и неоплазии.
Механизмы нарушения регуляции при ФМ. Дискутируется вопрос о том, на каком уровне происходит сбой регуляции в момент включения патологических генов в эмбриогенезе. Основная роль отводится прямым взаимодействиям клетка—клетка, в которых участвуют специфические клеточные рецепторы на мембранах [10, 36, 41], а также влиянию аутокринных, паракринных и эндокринных факторов [10, 36, 41]. В результате происходит изменение физиологических функций клеток, в частности функций их мембранных структур (комплекс Гольджи, эндоплазматический ретикулум) [18, 51]. В целом происходят торможение синтеза и секреции специфических субстанций (дефицит меланина в меланосомах гипомеланотических пятен, аберрантные меланосомы в пятнах цвета кофе с молоком и др.), увеличение интенсивности роста (гигантские астроциты при ТС), увеличение количества экстрацеллюлярного матрикса с фибриллярным компонентом (глиальных волокон в гамартомах ЦНС, коллагена в кожных повреждениях), увеличение интенсивности ангиогенеза (повышенная васкуляризация всех гамартом).
Все эти процессы по принципу обратной связи оказывают влияние на локальную экспрессию патологического гена.
Концепция паракринопатии. В последние годы было предложено рассматривать ФМ как болезни паракринного роста [31]. Паракринные факторы роста, низкомолекулярные пептиды, вырабатываются клетками и регулируют их пролиферацию и дифференцировку.
Трансформирующий фактор роста (ТФРб) считается основным, он особенно важен для негативного контроля роста клеток. Он также играет большую роль в регенерации тканей.ТФРб распространен повсеместно (в большей степени— в тромбоцитах, активированных Т-лимфоцитах, макрофагах и остеобластах). Большинство как стволовых, так и полностью дифференцированных клеток организма имеют высокоаффинные рецепторы к нему.
ТФРб также контролирует взаимодействие других факторов роста: эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов, глиального фактора роста, фактора роста нервов, фактора роста, происходящего из тромбоцитов.
Потеря ингибиторной функции ТФРб в определенном участке приводит к избыточной клеточной пролиферации с ангиогенезом и образованию гамартом. Изменение функции ТФРб также ведет к дизрегуляции других факторов роста.
В развитии гамартомы каждой конкретной ткани предполагается участие дизрегулированного специфического фактора роста. Например, глиальный фактор роста участвует в развитии шванном [18], фактор роста нервов—в развитии нейрофибром [51].
Таким образом, ген ФМ через специфический фактор роста может обусловливать предрасположенность к развитию эктодермальных, мезодермальных или энтодермальных гамартом, а через повсеместно распространенный ТФРб обеспечивать общую дизрегуляцию клеточного роста, что может привести к образованию кажущихся неродственными (из другого зародышевого листка) гамартом. Такая ситуация возможна при ФМ с множественными гамартомами, при комбинированных ФМ.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.