Особенности семейных случаев ФМ. В семьях с ФМ, в частности с ТС [55, 57), наблюдается заметное повышение фетальной и ранней неонатальной смертности (4—30%), смертность детей раннего возраста также повышена. Причины этого остаются неясными, возможно, их следует искать в осложнениях основного заболевания. Известно, что, например, рабдомиома сердца может вызывать развитие аритмии и синдрома внезапной смерти. Что касается явления утяжеления заболевания в последующих поколениях, то для разных ФМ данные были различными. Например, при ТС в каждом новом поколении заболевание имело более полную форму (родитель — только кожные симптомы, ребенок — кожные симптомы + инфантильные спазмы + задержка развития интеллекта) [55]. Для НФ нельзя предсказать тяжесть поражения потомков: у родителей с тяжелой формой дети могут иметь легкую форму и наоборот [53]. Для энцефалотригеми-нального ангиоматоза Штурге — Вебера возможность проявления ангиоматоза в поколении крайне низкая [I].
Характер наследования и гены ФМ. Большинство ФМ являются аутосомно-доминантными заболеваниями [31]. Однако доказано также существование аутосомно-рецессивного характера наследования (синдром Блюма, ксеродерм-ная идиотия, атаксия — телеангиоэктазия Луи-Бар) [31]; X-сцепленного характера наследования (incontinentia pigmenti) [31]. Для некоторых ФМ характер наследования выяснен не до конца.
В каталоге наследственных заболеваний V.McKusik [37] зарегистрировано 54 факоматоза. В настоящее время картиро-ван ген нейрофиброматоза-1 на хромосоме 17 в положении q12—q22, нейрофиброматоза-2 на длинном плече хромосомы 22 в положении q11.1— q13.1 [49], атаксии — телеангиоэктазии Луи-Бар на хромосоме 14 в положении ql2—q32 [37].
Известна локализация гена ТС (хромосома 9) [31]', синдрома Гиппеля — Линдау (хромосома 3) [50], множественной эндокринной неоплазии типа II Сиппла (перицентрий хромосомы 10) [32], incontinentia pigmente (ЛГ-хромосома). В ближайшее время, вероятно, будут картированы гены ТС и ангиоматозов.
Этот ген — TSCI находится в локусе 9q 34,3, но он до сих пор не идентифицирован. Однако другой ген — TSCI — недавно картирован и клонирован на хромосоме 16 — 16 р 13,3;
его продукт — белок туберин (из 1784 аминокислот), функция которого неизвестна. Фенотипы в семьях с TSCI и TSCI существенно не различаются (Cell, 1993, 75, р. 1305; Abst. Int. Conf. Neurocutaneous Syndroms—Phocomatoses, Warsaw, 1995, p. 120).
Взаимодействие генов при ФМ. Выдвигались различные теории действия генов при ФМ, которые могли бы объяснить вариабельность клиники, большую распространенность спорадических случаев, наличие комбинированных форм, склонность к неопластической трансформации. Первая гипотеза, высказанная для ТС [42], состояла в том, что один и тот же аллель в дополнение к нормальным генам или генам ТС может содержать доминантный модифицирующий ген, который в различной степени подавляет экспрессию гена ТС, но не препятствует его передаче следующим поколениям. Авторы второй гипотезы [25] предполагали, что в отдельном аллеле находится пара генов-модификаторов. Индивидуумы, гомозиготные по этим генам, будут иметь нормальный фенотип, несмотря на наличие гена ТС в геноме; у гетерозигот будет легкая форма заболевания, а у больных с тяжелой формой ТС в геноме отсутствуют гены-модификаторы.
Однако при подсчете процента потомков, которые должны иметь заболевание согласно каждой из этих моделей, получены цифры, не согласующиеся с реальными. Процент тяжело пораженных оказался выше, чем на самом деле.
Для объяснения генетических механизмов развития ФМ, в частности НФ, предлагались следующие теории: эксклюзия аллелей [10, 44], двухэтапные мутации [10, 44], эпигенетические детерминанты [10, 44] и др. Однако пока нет подтверждения, что какой-либо из этих механизмов играет специфическую роль в патогенезе заболевания.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.