Высказывалось предположение, что при ФМ имеет место явление нестабильности хромосом [2]. Для заболеваний с нестабильностью хромосом характерны врожденные пороки развития, признаки преждевременного старения, кожные проявления, неврологические нарушения, иммунодефицитные состояния, повышенная склонность к злокачественным опухолям [2], т.е. клиника, сходная с клиникой ФМ.
Атаксия—телеангиоэктазия Луи-Бар является классическим заболеванием с нестабильностью хромосом, при котором повышены спонтанный и индуцированный облучением уровень хромосомных аберраций [2, 6, 7, 15]. Другие ФМ также исследовались на предмет нестабильности хромосом:
определялась частота сестринских хроматидных обменов (СХО) в клетках, которые связаны с процессами репликации и репарации ДНК.. Для синдрома Блюма (врожденная телеангиоэктатическая эритема) обнаружено увеличение частоты СХО в клетках в 10—14 раз по сравнению с контролем, что, вероятно, связано с дефектами репликации. При ТС не обнаружено отклонений в средних значениях СХО на клетку, однако частота встречаемости клеток с разными значениями СХО выше, чем в контроле. При НФ Реклингхаузена отличий в частоте СХО на клетку не наблюдалось. При ТС и НФ также не было выявлено изменений спонтанного и индуцированного митомицином С уровней хромосомных аберраций [2].
Таким образом, явление нестабильности хромосом присутствует при некоторых ФМ, но не является универсальным генетическим механизмом для данной группы заболеваний.
Многообразие клинических проявлений ФМ объясняли на основании генетической гетерогенности, сцепленности генов, наличия смежного гена, который нарушает организационную структуру рядом расположенных генов в отдельной хромосоме, в результате чего образуется неправильно очерченный генетический комплекс транскрипции [32]. Рассматриваются также концепция резонансного (на расстоянии) действия патологических генов, выдвинутая на основании теории хроногенов или switch-генов, т.е. генов переключения определенных стадий дифференцировки клеток и тканей [5], концепция плейотропии [8, 32].
Плейотропия — состояние, при котором первичный продукт дефектного гена участвует во многих биохимических процессах, приводя к многообразным проявлениям, считается правдоподобным механизмом для НФ, синдрома Гарднера, синдрома Пейтца — Егерса, медуллярной карциномы щитовидной железы [8], множественной эндокринной неоплазии типа II [32].
Пенетрантность гена зависит от вида ФМ. При ФМ часто встречается полная пенетрантность (пропуски поколений редки). При НФ она приближается к 100%, т.е. потомок или проявляет НФ, или не имеет соответствующего гена [10]. При других ФМ встречается также неполная (ТС) и низкая (SW) пенетрантность [1, 4].
Большинство ФМ характеризуются вариабельной экспрессивностью клинических проявлений. Этим, вероятно, можно объяснить наличие неполных форм. При НФ вариа-бельная экспрессивность, отмеченная в 80% семейных случаев, касалась возраста манифестации, характера клиники, различной степени выраженности и последовательности проявлений отдельных симптомов, полиморфизма и различного сочетания поражений кожи, отсутствия повторяемости локализации пигментных пятен, разнообразия синдромов поражения нервной системы [10]. Представляет интерес тот факт, что имеет место различная экспрессивность в зависимости от варианта наследования. Для НФ статистически доказано, что в семейных случаях чаще встречаются облигатные признаки заболевания, в спорадических — факультативные. В спорадических случаях, а также в семейных при наследовании по линии отца тяжесть течения определялась факультативными признаками (судороги, олигофрения, нарушения осанки). При наследовании по линии матери преобладали облигатные признаки НФ, а из факультативных — нейроэндокринные нарушения, кроме того, чаще, чем в других группах, развивались опухоли ЦНС.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.