Современные представления о патогенезе факоматозов. Общие морфологические признаки ФМ. Современные представления о классификации ФМ, страница 5

Таким образом, можно говорить о своеобразном "материнском эффекте" экспрессивности при НФ [10]. Предполагается, что модифицирующее влияние пола на экспрессивность, т.е. развитие более тяжелой формы у детей от матерей с НФ, возникает за счет передачи некоторых гуморальных факторов через плаценту [26], но это объяснение не подтверждено.

Следовательно, в настоящее время нет единой концепции генетических механизмов ФМ. Однако, обобщая имеющиеся данные, можно предполагать, что ФМ является результатом фенотипической вариабельности экспрессии плейотропного гена. На экспрессивность, возможно, оказывает влияние ген-модификатор (смежный или действующий на расстоянии). В роли модификатора может выступать аллельный ген, в том числе и нормальный аллельный ген. Этот нормальный, т.е. приходящий от непораженного родителя, аллель может усиливать экспрессивность гена ФМ. Отсюда — появление более тяжелых форм заболеваний в последующих поколениях.

Генетические представления о неопластической трансформации ФМ. В качестве генетических механизмов, объясняющих не всегда реализующуюся склонность гамартом к ускоренной пролиферации и малигнизации, широко привлекается гипотеза онкогенов [44]. Предполагают, что действие гена ФМ само по себе не приводит к неопластической трансформации гамартом. Однако при встрече в геноме гена ФМ и генов онкологической предрасположенности развивается факоматоз с бластоматозными тенденциями, т. е. высокой склонностью гамартом к малигнизации.

Возможно также, что онкогены могут играть роль модификаторов-усилителей генов экспрессивности ФМ, приводя к образованию более тяжелой формы. Для НФ типа I известно, что ген рецепторов фактора роста нервов, участвующего в развитии нейрофибром, расположен в хромосоме 17 по соседству с геном НФ типа I [45].

Генетические представления о комбинированных формах ФМ. Генетические механизмы развития переходных и комбинированных ФМ остаются неясными, и в каждом конкретном случае предлагаются различные объяснения. Например, для сочетания синдрома Сиппла и медуллярной тиреоидной карциномы с кожным амилоидозом предполагается плейотропия с фенотипической вариабельностью экспрессии [32].

Особенно сложно объяснить комбинацию таких отличающихся друг от друга ФМ, как НФ, ТС, энцефалотриге-минальный ангиоматоз Штурге—Вебера (SW) и др. Описано по нескольку случаев следующих сочетаний: НФ+ТС [40, 48], TC+SW [22, 35, 56], SW+синдром гемигипертрофии Клиппеля—Тренона—Вебера [46, 54, 55], SW+нейрокожный меланоз [34], НФ+нейрокожный меланоз [34], синдром гемигипертрофии Клиппеля—Треноне—Вебера+синдром Гиппеля—Ландау [55].

Наиболее легочным представляется наличие генов обоих ФМ в геноме. Но чаще всего родственники больного, имеющего комбинированный ФМ, имеют только один ФМ из комбинации, т. е. появление у больного второго ФМ является спорадическим и может рассматриваться как мутация de novo [31, 48].

Подводя итог обсуждению генетики ФМ, можно заключить, что только экспериментальное изучение механизмов взаимодействия генов при ФМ позволит выяснить достоверность высказанных гипотез.

Патогенез ФМ (общие представления). В литературе обсуждается целый ряд теорий патогенеза ФМ [16, 17, 20, 23, 24, 27, 29, 31, 32, 36, 38, 43, 45, 58].

При каждом ФМ происходит включение патологического гена на определенной стадии эмбрионального развития. Стадию можно предположительно установить для каждого ФМ по количеству вовлеченных зародышевых листков и их производных, что соответствует промежутку от 3—5 сут (ТС) до 3—4 нед эмбрионального развития (мезодермальные ФМ).