Свободные радикалы способны атаковать двойные связи ненасыщенных жирных кислот, что приводит к их расщеплению. Следовательно, свободные радикалы повреждают клеточные мембраны, мембраны клеточных органелл, важные ферментные системы и ядерные ДНК. Важными продуктами деградации, образующимися при метаболизме жиров, являются малоновый диальдегид и 4-гироксиноненаль, которые индуцируют образование нео-аутоантигенов (Таблица 8). Посредством этого они отвечают за иммунные реакции, наблюдаемые при НАСГ.
Таблица 8
Перокисление липидов как патогенный фактор развития НАСГ.
При активации метаболизма жиров высвобождаются свободные радикалы:
из митохондрий из микросом из пероксисом из цитоплазмы
Свободные радикалы атакуют двойные связи ненасыщенных жирных кислот:
локализованных в фосфолипидных мембранах в системе цитохрома Р450
и глюкозо-6-фосфатазу
Важные продукты деградации при перокилении липидов малоновый диальдегид (МДА)
4-гидроксиноненаль (ГНЕ)
Оба эти продукта ковалентно связываются с белками клеток, индуцируя экспрессию аутоантигенов
Цитокины
Экспрессия различных цитокинов, таких как TNF- , TGF- , IL-8 и IL-10, является клеточной реакцией на окислительный стресс.
Свободные радикалы и цитокины увеличивают чувствительность печени к действию TNF- . Кроме других факторов, экспрессию TNF- также индуцируют тонкокишечные эндотоксины. Максимальный уровень TNF- также регулируется при дефиците лептина, и его повышенные концентрации в дальнейшем усугубляют невосприимчивость инсулина. Дефицит лептина наблюдается во время быстрого снижения массы тела или во время продолжительного голодания. Лептин синтезируется в белом костном мозге, причем его уровень снижается после продолжительного голодания. Цитокины индуцируют и поддерживают процесс воспаления и фиброгенеза (Рисунок 4). Некоторые из результатов, обсуждаемых здесь, остаются гипотезами и были в целом сформулированы в отношении патогенеза АСГ. Однако, по-видимому, они также имеют значение в патогенезе НАСГ.
Генетические факторы
Даже у горьких пьяниц не всегда развивается повреждение печени, и только у 10 % из них развивается цирроз.
Аналогично, НАСГ может развиться не только у женщин, страдающих ожирением, но и у стройных мужчин. Это позволяет предположить, что за развитие этих патологий также частично отвечают генетические факторы (8). Генетическая предпосылка развития НАСГ остается неясной. Например, гены могут регулировать определенные механизмы, которые запускают процесс, в конечном счете приводящий к развитию НАСГ - силу второго "удара" или экспрессию различных цитокинов. Недавно началось исследование генов - кандидатов на выполнение этих функций. Но до настоящего времени была изучена только связь заболевания с геном C28 2Y HFE (ген гемохроматоза). Были получены отрицательные результаты - такие же, как и для пациентов, страдающих заболеваниями печени, обусловленными употребелнием алкоголя. В этих исследованиях была установлена только случайная положительная связь с геном, кодирующим глутатион-S-трансферазу М1О, генами, вовлеченными в синтез коллагена типа 1, и генами, кодирующими в условиях in vitro CYP2E1*5 CYP2E1 (9). Ни для НАСГ, ни для заболеваний, связанных с употреблением алкоголя, не было утановлено связи с геном HFE или генотипом HLA. Следовательно, нет необходимости пытаться найти гемохроматоз у пациентов, страдающих НАСГ или АСГ. Генетические факторы, обуславливающие развитие НАСГ, требуют дальнейшего интенсивного исследования.
V. Клинические характеристики икурс течения заболевания
Клинические и лабораторные показатели
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.