Аспекты патогенеза жировой инфильтрации печени показаны в Таблице 6. Современное и очень логичное объяснение патогенеза НАСГ представлено гипотезой "двух ударов" (5). Первый "удар" состоит в отложении жира, являющегося основой жировой дегенерации печени или стеатогепатита, в гепатоцитах. Эта жировая дегенерация увеличивает чувствительность органа ко второму "удару". Стеатоз печени остается только стеатозом до тех пор, пока не состоится второй "удар". Он может быть одной из описанных выше хирургических процедур, проведенных на кишечнике, приемом определенных лекарственных препаратов или развитием сахарного диабета типа 2. Внезапное повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК), по-видимому, играет решающую роль в этом сценарии.
Таким образом, обычно НАСГ наблюдается у пациентов, которые уже страдают сахарным диабетом типа 2, общим ожирением, при стремительной потере веса и злоупотреблении алкоголем. Все эти причины ведут к мобилизации свободных жирных кислот и усвоении их печенью. В митохондриях и других клеточных органеллах гепатоцитов свободные жирные кислоты либо окисляются, либо используются для синтеза триглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина. Однако, если снабжение свободными жирными кислотами становится чрезмерным, метаболизм жира в значительной степени активируется, его деградация становится недостаточной и наблюдается аккумулирование триглицеридов.
Таблица 6: Патогенез жировой инфильтрации печени.
Экзогенные причины
• Повышенный приток жира
• Повышенный приток глюкозы, фруктозы, галактозы
Эндогенные причины
• Повышенная мобилизация жира в периферических жировых тканях
• Пониженный метаболизм жира в гепатоцитах
• Повышенный синтез жира в гепатоцитах
• Пониженная секреция жира гепатоцитами
Высоко активированный метаболизм жира связан с увеличением количества свободных радикалов (окислительный стресс). Печень, которая не подвержена жировым дегенеративным изменениям, спокойно реагирует на второй "удар". Однако, для более чувствительной печени с жировой инфильтрацией повышенное содержание жира коррелирует с повышением интенсивности - окисления липидов, дальнейшим увеличением количества свободных радикалов и резким снижением уровня АТФ. Также наблюдается снижение функций макрофагов, что усугубляет эффект отдельных повреждений.
Окислительный стресс, свободные радикалы
Свободные радикалы (активные фрагменты молекулы кислорода, АФК) являются основой окислительного стресса. Они вовлекаются в различные реакции, причем во время активации метаболизма жиров их уровень увеличивается. В некоторых случаях окислительный стресс может не иметь никаких последствий, тогда как в других случаях могут наблюдаться пролиферация, увеличение количества суспендированных клеток, апоптоз или даже некроз клеток. Свободные радикалы атакуют липиды клеточных мембран и инициируют их перокисление. Они также вызывают повреждение ДНК клеток и важных клеточных белков. Свободные радикалы возникают в электронно-транспортной цепи митохондрий, в цитоплазме за счет взаимодействия ксантина и альдегидоксигеназы и в эндоплазматическом ретикулуме при участии активированных, зависящих от питания ферментов CYP2E1 (гидроксилирование - в положение длинноцепочечных жирных кислот) и CYP4A (гидроксилирование в 1-положение длинноцепочечных жирных кислот) (Таблица 7). Регулирование максимального уровня CYP2E1 зависит от употребления алкоголя, голодания, сахарного диабета, общего ожирения и невосприимчивости инсулина. По-видимому, система цитохрома Р450 играет ключевую роль в развитии стеатогепатита.
Таблица 7:
Свободные радикалы (активные фрагменты молекулы кислорода, АФК).
• Анионы супероксида
• Перекись водорода
• Гидроксильные группы
• Метильные группы
• Ацетильные группы
• Нитро-группы
Перокисление липидов
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.