При острых отравлениях CO связывается преимущественно с гемоглобином эритроцитов. При повторных и хронических отравлениях в плазме увеличивается количество негемоглобиного железа за счет выхода его из тканей. Это железо фиксирует поступающий яд, разносится по тканям, задерживается в печени и почках. До 25 % CO фиксируется миокардом и скелетными мышцами в силу присутствия в них мономерного гемопротеида - миоглобина. При этом образуется комплекс миоглобина с CO - карбоксимиоглобин (68, 78, 79, 96, 101).
Выведение CO осуществляется через дыхательные пути, с мочой в виде соединений железа. Так как образовавшиеся комплексы CO с дыхательными белками очень стабильны, то насыщение гемоглобина кислородом можно повысить только созданием избытка кислорода, высокого рО2 в среде, в результате чего реакция образования карбоксигемоглобина будет подавлена. На этом основан метод оксигенотерапии при отравлении моноксидом углерода. Снижение концентрации карбоксигемоглобина с 50 до 25% происходит при вдыхании атмосферного воздуха за 7 часов, при дыхании чистым кислородом при атмосферном давлении - за 2 часа, при гипербарической оксигенации (2,5 атм) - за 50 минут (46, 56, 60, 68).
Формирующаяся при отравлении CO гипоксия тканей способствует замыканию порочного круга патогенеза интоксикации - при падении pO2 тканей сродство внутриклеточных гемопротеидов к CO увеличивается, CO наиболее эффективно связывается с железо- и медьсодержащими ферментами и блокирует их активность (53, 68, 69, 77, 159).
Известно, что CO блокирует работу цитохромоксидазы. Предполагается, что в гем-центре цитохромоксидазы имеются три области связывания CO, и молекулы СО способны перемещаться между этими участками. Взаимодействуя с цитохромоксидазой, CO блокирует фосфорилирование в третьем пункте сопряжения дыхательной цепи митохондрий (13, 14, 15, 68, 101). Возможность взаимодействия CO с цитохромоксидазой in vivo определяется давлением кислорода в тканях. Наиболее вероятно взаимодействие CO с цитохромоксидазой в активнометаболизирующих тканях, где локальное давление кислорода в клетках оказывается подчас невысоким. Цитохромоксидаза, выполняющая функцию терминальной оксидазы в митохондриальной цепи транспорта электронов, располагается на внутренней мембране митохондрий. При отравлении CO торможение активности цитохромоксидазы сопровождается повреждением структуры митохондрий (59, 60, 68, 69, 101).
Другой компонент митохондриальной цепи транспорта электронов - цитохром С - реагирует с CO лишь в условиях, когда рН ниже 4 или выше 11,5. Окись углерода реагирует с восстановленной формой пероксидазы, давая соединение, напоминающее карбоксигемоглобин. Окисленная пероксидаза с СО не взаимодействует. Из числа медьсодержащих ферментов CO угнетает тирозиназу. Активность дифенолоксидазы под влиянием CO не изменяется (5, 19, 68, 69, 77).
Цитохром Р-450 обладает способностью связывать СО. Цитохром Р-450 является терминальным аутооксидабельным звеном для НАДФН и НАДН-зависимых внемитохондриальных цепей транспорта электронов. Биологическая роль цитохрома Р-450 состоит в обеспечении функционирования многоцелевых оксидаз. Как известно, эти так называемые микросомальные энзимы представляют собой полиморфный комплекс, локализованный на мембранах эндоплазматического ретикулума печени, почек, надпочечников, яичников, гипофиза, селезенки и плаценты и выделяемый при дифференциальном центрифугировании в качестве микросомальной фракции. Эти энзимы катализируют реакции превращения различных ксенобиотиков и некоторых эндогенных соединений (28, 68, 101).
Цитохром Р-450 обладает выраженным сродством к CO. Для ингибирования активности цитохрома Р-450 на 50% CO достаточно соотношение СО и О2, равное 1. В то же время для ингибирования цитохромоксидазы на 50 % необходимо соотношение СО и О2, равное 10. Таким образом выяснено, что сродство цитохрома Р-450 к CO в 10 раз больше, чем сродство цитохромоксидазы к этому лиганду (28, 60, 68, 69).
Ингибирование СО активности цитохрома Р-450 нарушает нормальное функционирование микросомальных энзимов, тормозит в первую очередь процессы гидроксилирования ксенобиотиков и некоторых эндогенных соединений, что проявляется в уменьшении потребления тканями кислорода, необходимого для этих процессов (17, 68, 69, 86, 89, 92).
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.