Неопиоидные внутривенные анестетики. Механизм действия. Фармакокинетика и метаболизм. Химическая структура неопиоидных внутривенных анестетиков

1  Неопиоидные внутривенные анестетики

Рост популярности внутривенной анестезии обусловлен разработкой быстро- и короткодействующих внутривенных гипнотиков, аналгетиков и миорелаксантов, а также надежного, простого в употреблении инфузионного оборудования (табл. 13-1 и рис. 13-1) (Van Hemelrijck J, White PF: Nonopioid intravenous anesthesia. In Barash PG, Gullen BF, Stoelting RK [eds]: Clinical Anesthesia, pp 311-327. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997). Поскольку желаемые фармакологические свойства не одинаково важны в каждой клинической ситуации, анестезиолог должен выбирать анестетик, исходя из индивидуальных особенностей пациента и оперативного вмешательства.

I.  Общая фармакология внутривенных анестетиков

A.  Механизм действия

1.  Существует признанная теория, согласно которой внутривенные гипнотики (бензодиазепины, барбитураты, пропофол, этомидат, кетамин) оказывают свое влияние, главным образом, через взаимодействие с ингибирующим нейротрансмиттером — g‑аминомасляной кислотой (ГАМК) (рис. 13-2).

2.  Активация комплекса «ГАМК-рецептор» увеличивает трансмембранное поступление ионов хлора, приводящее к гиперполяризации и функциональному подавлению постсинаптического нейрона.

3.  Бензодиазепины увеличивают эффективность соединения ГАМК с ее рецепторами («потолковый эффект»).

4.  Барбитураты и пропофол уменьшают диссоциацию ГАМК и рецепторов.

5.  Считается, что основное действие кетамина на ЦНС обусловливается его антагонизмом к N-метил-D-аспартатным (НМДА) рецепторам (аналгетические свойства также могут опосредоваться через стимуляцию опиоидных спинальных рецепторов).

B.  Фармакокинетика и метаболизм

1.  Быстрое начало действия на ЦНС большинства внутривенных анестетиков может объясняться их высокой жирорастворимостью и относительно высоким уровнем мозгового кровотока.

2.  Фармакокинетика внутривенных гипнотиков характеризуется быстрыми распределением и перераспределением в нескольких гипотетических камерах с последующим их выведением (табл. 13-2).

a.  Основным механизмом прекращения действия на ЦНС препаратов, используемых для внутривенного вводного наркоза, является перераспределение их из центральной высоко перфузируемой камеры (мозг) в бóльшую и хорошо перфузируемую периферическую камеру (мускулатура, жир).

b.  Большинство внутривенных анестетиков метаболизируется в печени (некоторые метаболиты активны) с последующей экскрецией более водорастворимых метаболитов почками.

c. 

Для большинства препаратов при клинически допустимых дозировках системы ферментного метаболизма печени насыщаются не полностью, и уровень препарата будет экспоненциально снижаться соответственно его концентрации в плазме (кинетика первого порядка).

Рис. 13-1. Химическая структура неопиоидных внутривенных анестетиков.

d.  Высокая концентрация устойчивого состояния в плазме достигается при длительной инфузии, когда насыщаются ферментные системы печени, и уровень выведения становится независимым от концентрации препарата (кинетика нулевого порядка).

e.  Перфузионно-ограниченный клиренс описывает печеночный клиренс препаратов (этомидат, пропофол, кетамин, метогекситал, мидазолам), экскреция которых, в основном, зависит от доставки анестетика к печени (печеночный кровоток снижается при операциях в верхней части брюшной полости и при старении).

3. 

Время полувыведения (Т_1/2В) — это время, требующееся для снижения концентрации препарата в плазме на 50%.

a.  Широкий диапазон Т_1/2В отражает различия в объеме распределения (Vp) и/или клиренсе.

b. 

Необходимо тщательно титровать анестетик до достижения желаемого клинического эффекта, чтобы избежать накопления препарата и дальнейшего продленного действия на ЦНС после прекращения инфузии.

4.  Время полувыведения после прекращения постоянной инфузии — это соотношение времени, необходимого для снижения концентрации в плазме на 50%, и длительности инфузии (важно для определения времени пробуждения после инфузии седатиков и гипнотиков различной длительности действия) (см. гл. 47, раздел IV В).

5.  Многие факторы влияют на вариабельность фармакокинетики внутривенных седативно-гипнотических препаратов у разных пациентов (табл. 13-3).

C.  Фармакодинамика

1.  Главным фармакологическим эффектом внутривенных анестетиков является дозозависимая депрессия ЦНС (кривая доза-ответ), проявляющаяся седацией и гипнозом (рис. 13‑3).

2.  Когда в плазме достигается концентрация устойчивого состояния, можно полагать, что концентрация в плазме уравнялась с концентрацией в месте действия (рецепторы).