Гипотермия увеличивает внутриклеточный pH, так как константа диссоциации воды (рК) зависит от температуры – pH воды при 370С =6,8, а при 200С составляет 7,4. При физиологических параметрах pH многие промежуточные метаболиты, представляющие собой слабые кислоты изначально или после фосфорилирования, находятся в ионизированной форме и являются гидрофильными. При снижении внутриклеточного pH уменьшается количество ионизированных форм этих метаболитов. В неионизированной липофильной форме они свободно пассивно диффундируют через липидные клеточные мембраны, что ведет к потере метаболических субстратов. Поэтому гипотермия, уменьшая соотношение неионизированных и ионизированных форм метаболических субстратов, снижает их пассивную потерю через гидрофобные липидные мембраны. Внутриклеточные ферментные системы функционируют более эффективно в условиях повышенного pH при гипотермии (Castaneda A.R. et al., 1994). Во время ишемии возрастает продукция лактата и пирувата, что ведет к внутриклеточному ацидозу (Brewin E.G., 1964; Nisbet H.I., 1964; Rittenhouse E.A. et al., 1970) и усиливает повреждение клеток мозга. Поэтому гипотермия, вследствие повышения внутриклеточного pH, может уменьшать повреждение клеток мозга во время ишемии (Swain J.A. et al, 1991). Более того, снижение в результате гипотермии скорости анаэробного гликолиза, возникающего при ишемии, ведет к уменьшению продукции H+-ионов (Castaneda A.R. et al., 1994).
При ишемии происходит самопроизвольная аноксическая деполяризация мембран нейронов, что приводит к инициируемому высокой концентрацией Н+ ионов освобождению Са2+ из мембран и Са2+-связываемых белков цитоплазмы с последующим увеличением свободных ионов Са2+, активацией фосфолипаз и дестабилизацией мембран. В результате происходит резкое увеличение степени диффузного нерегулируемого перемещения ионов калия, натрия, кальция, хлора по градиенту концентрации и установление длительной деполяризации нейрональной мембраны (Hansen A.J., Zeuthen H., 1981). Высокая концентрация Са2+ в ядре обеспечивает активацию эндонуклеаз и фрагментацию ДНК, ведущую к необратимой гибели клеток (Новиков В.С., 1996). Если в условиях нормотермии аноксическая деполяризация развивается в среднем через 55 с, то уже при 280С время формирования аноксической деполяризации увеличивается в среднем до 207,4 с (Семченко В.В. и др., 1999).
Нейропротективный эффект гипотермии связан и со снижением экситотоксичности. Высокий уровень возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь глютамата и аспартата, отмечается в области ишемических инсультов. Более того, ишемические некрозы локализуются в областях с высокой концентрацией NMDA рецепторов – в области гиппокампа у взрослых (Meldrum B.S., 1985) и globus pallidus у новорожденных (Hagberg H. et al., 1990), на которые и воздействуют возбуждающие нейротрансмиттеры. Высвобождение во время ишемии в большом количестве возбуждающих аминокислот, воздействующих на NMDA, KA и QA рецепторы, ведет к избыточной стимуляции нейронов и резкому увеличению клеточного метаболизма, что в условиях ишемии и недостатка энергетических субстратов ведет к повреждению нейронов. Этот процесс повреждения нейронов назван экситотоксичностью (Olney J.W. et al., 1971; Moskowitz M.A. et al., 1975; Meldrum B.S., 1985; Rothman S.M., Olney J.W., 1986). Гипотермия существенно снижает выделение глютамата и других возбуждающих нейротрансмиттеров при ишемии мозга (Mitani A., Kataoka K., 1991; Eilers H., Bickler P.E., 1996; Bond A. et al., 1999; Hicks C.A. et al., 1999; Spandou E. et al., 1999; Ito H. et al., 1999; Ooboshi H. et al, 2000), что уменьшает экситотоксичность. Степень снижения температуры, необходимой для достижения нейропротективного эффекта, может быть относительно небольшой. A. Mitani и соавт. (1991) обнаружили, что понижение температуры мозга на 2 градуса (с 35 до 33оС) снижало освобождение глютамата в 2-4 раза. При дальнейшем понижении температуры до 310С существенного снижения уровня глютамата не отмечалось. В работе H. Ooboshi и соавт. (2000) описывается, что если при нормотермической аноксии уровень глютамата и аспартата возрастает в 6 и 5 раз (соответственно), то при охлаждении до 330С он увеличивается менее чем в 2 раза. Уровень внеклеточной ингибиторной аминокислоты – таурина при нормотермии возрастал в 16 раз, при охлаждении до 33,00С – в 10 раз, а при 30,00С не изменялся. Авторы делают вывод о том, что нейропротективный эффект гипотермии обусловлен ингибированием высвобождения как возбуждающих, так и ингибиторных аминокислот. Ginsberg M.D. и соавт. (1992) также отмечают, что уже снижение температуры мозга до 33,00С обеспечивает защиту нейронов в условиях ишемии. Кроме снижения уровня глютамата ими обнаружено также значительное снижение высвобождения допамина во внеклеточное пространство и ингибирование кальций–кальмодулин–зависимых протеинкиназы–II и протеинкиназы-С, запускаемых при нормотермической ишемии. Гипотермия повышает адаптационные возможности нервной ткани к энергетическому голоданию (Иванов И.И. и др., 1960), снижает продукцию свободных радикалов (Wass C.T., Lanier W.L., 1996).
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.