Патология аминокислотного обмена. Наследственные нарушения транспорта аминокислот

ПАТОЛОГИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА

Одной из форм нарушения обмена веществ является патология ами­нокислотного обмена. Нарушения бывают приобретенные и генетические, и могут быть связаны с поступлением, распределением, синтезом и распа­дом аминокислот. Причины нарушений поступления могут быть обуслов­лены избытком или недостатком субстрата (полное или белковое голодание, несбалансированный состав пептидов и т.д.) и белка, участвующего в его превращении. Недостаточное поступление или полное отсутствие незаменимых аминокислот приводит к серьезным последствиям для орга­низма. Так, в регионах, где употребляют в пищу преимущественно злаки (которые бедны триптофаном и лизином), распространены такие заболева­ния как кахексия и квашиоркор (детская дистрофия). Квашиоркор развива­ется при переводе ребенка с грудного молока на обедненную белком крах­мальную диету. Недостаток незаменимых аминокислот вызывает не только общие нарушения биосинтеза белка в организме в целом, но и избиратель­но нарушает образование отдельных белков. Дефицит гистидииа приводит к снижению концентрации гемоглобина, недостаток валина вызывает за­держку роста, похудание и т.д. Заменимые аминокислоты существенно влияют на потребность в незаменимых. Некоторые заменимые аминокис­лоты становятся незаменимыми, если они не поступают с пищей, потому что организм не справляется с быстрым их синтезом. Можно предполо­жить, что заменимые аминокислоты могут оказаться более важными, так как зависимость их поступления с пищей является более благоприятной для выживания, чем способность организма синтезировать их. В организме человека девять заменимых аминокислот образуются из различных мета­болитов, три - из незаменимых аминокислот. При их биосинтезе централь­ное место принадлежит трем ферментам: глутаматдегидрогеназе, глута-минсинтетазс и трансам и назам, которые осуществляют включение аммиа­ка в а-аминогруппы аминокислот.

Выделяют «врожденные ошибки обмена» или протеинопатии - это результат либо полного отсутствия белка, либо снижения его биологиче­ской активности. В большинстве случаев речь идет о де(]>ектах ферментов. Когда фермент, в норме работающий на определенном этапе обмена, функционально не активен, можно ожидать либо накопления субстрата, вовлеченного в аномальную ферментативную реакцию, либо отсутствия или снижения образования продукта в ходе определенной реакции. На са­мом деле в организме реализуются обе возможности. Помимо этого могут образовываться необычные метаболиты, редко встречающиеся у нормаль­ных индивидуумов, т.к. организм стремится избавиться от субстратов, на­капливающихся вследствие дефекта.

В основе других нарушений обмена лежат наследственные дефекты структурных и транспортных белков, а также субъеднниц функционирую­щих белков.

Нарушения обмена аминокислот могут быть связаны не только с де­фектами генетических структур, но и с системами, регулирующими эти процессы на клеточном уровне и уровне органов и систем в целом. Речь идет о различных метаболитах и нервно-гуморальной регуляции, оказы­вающих существенное влияние на обмен аминокислот.

Нарушения распределения аминокислот могут быть обусловлены де­фектом транспорта - внутри клеточного, межклеточного и мембранного.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ТРАНСПОРТА АМИНОКИСЛОТ

Перенос ряда молекул через плазматическую мембрану клетки осуще­ствляется транспортными системами, специфичность которых определяет­ся мембранными рецепторами и белками-переносчиками. Эти компоненты мембраны распознают отдельные молекулы или структурно близкие к ним вещества и катализируют их трансмембранное перемещение с помощью механизмов, недостаточно изученных на настоящий момент.

У человека обнаружено более 20 наследственных нарушений мем­бранного транспорта, 10 из которых являются нарушениями транспорта аминокислот.

Пять из них (цистинурия, повышенная экскреция двухосновных ами­нокислот, болезнь Хартнупа. иминоглицинурия и повышенная экскреция дикарбоновых аминокислот) сопровождаются нарушением транспорта близких по структуре аминокислот, что свидетельствует о групповой спе­цифичности мембранных рецепторов или переносчиков. При остальных пяти дефектах нарушается транспорт только одной аминокислоты, что го­ворит о существовании специфических транспортных систем для одного субстрата. Каждое из этих 10 состояний проявляется нарушением процес­сов транспорта в почках, кишечнике или в обоих органах одновременно, но при этом практически не выявлено нарушения процессов транспорта в дру­гих тканях.

Существует точка зрения, что причина дефекта транспорта может быть связана и с нарушениями энергетического метаболизма, обеспечива­ющего процессы обратной резорбции аминокислот путем активного транс­порта.

Выделяют дефекты транспорта:

1)  двухосновных аминокислот (т.е. тех аминокислот, которые имеют
две аминогруппы в молекуле: это цистин, орнитин, аргинин, лизин),

2)  нейтральных аминокислот (в молекуле которых одна - МН₂ и одна
СООН группы),

3)  дикарбоновых аминокислот (аспарагиновая и глутаминовая кисло­ты),

         4) иминокислот (пролин и гидроксипролин), возможно в сочетании с глицином.

Наиболее типичное наследственное нарушение транспорта аминокис­лот - цистнпурия, известное с начала 19-го столетия, - это выведение
наименее растворимой из природных аминокислот цистина с мочой (ино­гда до 2 г в сутки). Цистинурия встречается в клинической практике
чаще других наследственных дефектов транспорта аминокислот (частота
1:600). Хотя в моче одновременно появляются и другие аминокислоты, в
частности, аргинин, лизин, орнитин, считалось, что здесь имеется наслед­ственный дефект транспорта, главным образом, цистина в извитых ка­нальцах почек. В дальнейшем оказалось, что при цистинурии наблюдается
также нарушение активного транспорта цистина и основных (диаминокарбоновых) аминокислот через мембраны энтероцитов, в результате чего эти
аминокислоты недостаточно всасываются в тонком кишечнике.

Цистинурия вызывает образование цистиновых камней в мочевыводящих путях и сопровождается болями, гематурией и иногда обструкцией.

Заболевание может протекать бессимптомно. Это объясняется тем, что при данной патологии не нарушено всасывание олигопептидов, при распаде которых в дальнейшем образуются диаминомонокарбоновые ами­нокислоты.

С целью диагностики в качестве скрининг-теста используют пробу с цианиднитропруссидом (вишнево-красная окраска), которая бывает по­ложительной, когда концентрация цистина в моче достаточно высока. Ди­агностическое значение имеет прямое определение цистина и диаминокар-боновых аминокислот в моче. Цистиновые камни рентгеноконтрастны.