Red blood cell substitutes: fluorocarbon emulsions and haemoglobin solutions
Remy B., Deby-Dupont G., Lamy M.
Brit. Med. Bull. — Vol.55, № 1. — P. 277-298. — Англ.
Переливание гомологичной крови сопровождается рядом проблем, связанных с доступностью, хранением и перевозкой крови, необходимостью определения совместимости, риском переноса инфекции и возможностью развития иммунных реакций. В связи с этим предпринимаются значительные усилия в области создания кровезаменителей, способных выполнять функцию переноса газов. Работы, ведущиеся уже несколько десятилетий, в настоящее время сосредоточены в двух направлениях: разработка эмульсий перфторуглеродов (ПФУ) и растворов модифицированного свободного гемоглобина (Hb). Эти подходы имеют одну цель, но различны по средствам ее достижения.
Перфторуглероды — это линейные или циклические углеводороды низкой молекулярной массы (450-500 Д), которые содержат случайно расположенные атомы кислорода и азота, и в которых все атомы водорода углеродной цепи заменены фтором. Такой избыток фтора ведет к полной химической инертности и исключению из метаболизма in vivo. ПФУ представляют собой плотные прозрачные жидкости с низким поверхностным натяжением, не смешивающиеся с водой. Эти соединения разрабатывались для химических целей, но в 1966 г. Кларк и Голан обратили внимание на их способность растворять газы без ковалентного связывания с ними; они показали, что крыса, погруженная в раствор ПФУ, насыщенный кислородом при атмосферном давлении, дышала нормально. Таким образом, ПФУ вскоре стали считать заменителями красных клеток крови. Перенос газов ПФУ и их высвобождение основаны на физической растворимости газов, и количество растворенного газа линейно зависит от его парциального давления. ПФУ не имеют присущей гемоглобину способности связывать кислород, они являются простыми его переносчиками, транспортная способность которых выше, чем у крови в гипероксических условиях. Так как кислород переносится без химической связи с ПФУ, то его высвобождение, например в тканях, значительно облегчено.
В качестве переносчиков кислорода in vivo исследовались ПФУ разной структуры, отличающиеся по стабильности в эмульсии и по реакции организма на их введение. Самые последние из синтезированных ПФУ являются линейными молекулами с 8-10-членной углеродной цепью (перфтороктилбромид, перфтороктилэтан, перфтордихлороктан). В синтезе линейных молекул используют избирательные процессы, которые имеют хороший выход и обеспечивают низкий уровень потенциально токсических примесей, что позволяет сократить количество этапов очистки и снизить риск физиологической реакции. Поскольку ПФУ химически и биологически инертны, они не метаболизируются и выводятся из организма легкими в виде пара после прохождения через ретикулоэндотелиальную систему (особенно печень и селезенку). Период полувыведения возрастает экспоненциально как функция от молекулярной массы, за исключением соединений с липофильным хвостом (например при наличии атома брома в перфлуброне).
Потенциально возможными способами применения ПФУ в биологии и медицине в качестве переносчиков кислорода являются их использование в чистом виде для частичной жидкостной вентиляции (ЖВЛ) и чреспросветной оксигенации кишечника, а также в виде эмульсии в качестве кровезаменителя для улучшения доставки кислорода к ишемизированным тканям, при остром кровотечении или при массивной интраоперационной кровопотере.
Поскольку ПФУ являются плотными и нерастворимыми в воде соединениями, то введение их в кровоток в чистом виде недопустимо, но можно применять их в виде эмульсий, состоящих из взвеси частиц в изотоническом растворе электролита. Чтобы приготовить эмульсию, устойчивую при комнатной температуре, необходимы эмульгирующие агенты (сурфактанты). Свойства эмульсии ПФУ зависят как от компонентов эмульсии, так и от соотношения различных компонентов и размера частиц, которые влияют на стабильность эмульсии, поверхность газообмена, вязкость и время полувыведения из организма (что связано с токсичностью препарата in vivo и его побочными эффектами). Средний размер частиц в эмульсиях второго поколения составляет приблизительно 0,2 мкм. Также важен поверхностный заряд частиц, так как он определяет скорость фагоцитоза и взаимодействие с тромбоцитами, потенциально ведущее к формированию микротромбов. Для приготовления эмульсий первого поколения использовались два эмульгатора: Pluronic F-68 и фосфолипиды яичного желтка. Pluronic F-68 малотоксичен, но в клинической практике в настоящее время не используется, так как вызывает различные побочные реакции, например активацию комплемента, которая в свою очередь ведет к развитию воспалительной реакции. Эмульсии готовят при помощи ультразвука или гомогенизации высокого давления, но ультразвуковая обработка приводит к частичному разрушению молекул и высвобождению свободных ионов фтора, нарушая состав эмульсии и увеличивая риск токсических реакций.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.
