В I фазе клинических испытаний DCLHb вводили здоровым испытуемым в дозе 25-100 мг/кг. Наиболее частыми побочными эффектами были умеренно выраженное преходящее ощущение дискомфорта в области живота, артериальная гипертензия и дозозависимое повышение общей креатинфосфокиназы и V изофермента лактатдегидрогеназы.
В ходе мультицентрового исследования DCLHb на больных с тяжелой гиповолемией было установлено дозозависимое снижение летальности, частоты осложнений и развития полиорганной недостаточности; нарушений функции почек не отмечалось.
Исследование переносимости DCLHb проходило на больных, которым проводили протезирование тазобедренного сустава. Больные получали 25-200мг/кг 10% раствора DCLHb непосредственно перед началом анестезии. Отмечалось повышение АД на 10-20% от исходного уровня, сопровождавшееся снижением частоты сердечных сокращений и достигавшее максимума к концу введения препарата. Вазопрессорный эффект на зависел от дозы DCLHb и от объема кровопотери. После введения в наркоз отмечалось снижение АД, но в целом во время операции оно оставалось выше и гемодинамика была более стабильной, чем у больных, которым вводили раствор Рингера с лактатом в том же объеме.
По результатам II фазы клинических испытаний препарата у больных, подвергавшихся экстренным оперативным вмешательствам по поводу аневризмы брюшного отдела аорты, были сделаны выводы, что введение 10% раствора DCLHb в дозе 100-200мг/кг достоверно повышает АД в течение 6 ч, что, однако, не приводит к увеличению кровопотери. Применение раствора DCLHb у больных, находящихся на гемодиализе, вело к стабилизации гемодинамики, обусловленной, по-видимому, тем, что молекулы DCLHb не переходили в диализат. При введении раствора DCLHb больным с ишемическим инсультом отмечалось повышение среднего АД, коррелировавшее с уровнем эндотелина-1 в плазме.
DCLHb — единственный из препаратов модифицированных гемоглобинов, который в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний. При назначении раствора DCLHb травматологическим и кардиохирургическим больным в дозе 750 мл (3´250 мл) было описано изменение параметров гемодинамики (повышение систолического и диастолического АД и общего сосудистого сопротивления, снижение частоты сердечных сокращений), выходившее на стационарный уровень после введения первых 250 мл. Главным результатом этого исследования явилась возможность отказа от гемотрансфузий у 59% кардиохирургических и 92% травматологических больных в течении первых суток после операции.
Другим способом стабилизации гемоглобина и введения его в организм является упаковка тетрамерной молекулы нормального Hb в синтезированные фосфолипидные пузырьки (липосомы), не обладающие антигенными свойствами. Ожидается, что такая форма препаратов окажется наиболее удобной в интенсивной терапии. Упаковывание увеличивает период полувыведения и уменьшает воздействие свободного гемоглобина на тонус сосудов. Значения Р50 и коэффициента Хилла упакованного гемоглобина соответствуют таковым крови, а при добавлении в липосомы 2,3-ДФГ Р50 становится равной 30 мм рт.ст.. Упакованный в липосомы гемоглобин связывает и отдает о2 быстрее, чем эритроцит. Одним из компонентов мембран липосом первого поколения упакованных Hb был лизолецитин, который активировал систему комплемента, вызывая ряд нежелательных реакций. В состав липосом второго поколения входили синтетические фосфатидилхолины и антагонист тканевого фактора активации тромбоцитов. Упакованные Hb третьего поколения (в виде лиофилизированного препарата) оказались эффективными в лечении геморрагического шока, при этом отмечалось повышение РаО2, улучшение гемодинамических показателей и снижение летальности. Однако в числе отрицательных побочных эффектов следует отметить, что липосомы могут связываться с эндотоксинами, а липополисахариды и гемоглобин могут усиливать проявления септического шока. Элиминация препарата происходит преимущественно в ретикулоэндотелиальной системе печени и селезенки; после введения липосомального Hb отмечается некоторая перегрузка этих областей частицами препарата.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.