Сезонные и долгосрочные циклические колебания наблюдаются в частоте IDDM. Новые случаи с большей частотой встречаются в осенние и зимние месяцы в северной и южном полушариях. Сезонные колебания оказывают большее влияние в подростковые годы. Попытки связать долгосрочную цикличность с частотой эпидемического паротита и другими вирусными инфекциями потерпели неудачу. Однако, имеется очевидное повышение частоты диабета у детей с врожденной краснухой. Эти связи с вирусной инфекцией подтверждают потенциальную роль вирусов как прямые или непрямые тригерные механизмы в этиологии диабета.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Основной причиной первичных клинических проявлений у детей с типом 1 является остро пониженная секреция инсулина. Хотя базальные концентрации инсулина в плазме могут быть нормальными у впервые дианосцированного больного, продукция инсулина в ответ на разнообразие потенциальных секретогонов притупляется и практически исчезает по истечению времени от месяцев до лет, редко достигая 5 лет. Некоторые лица являются группой риска развития диабета типа 1, такие как непораженный однояйцевый близнец из двойни, когда второй болен диабетом. У них прогрессирующее снижение инсулиносекретирующей способности отмечается в периоде от нескольких месяцев до лет перед клинической манифестацией симптоматического диабета, который становится явным, когда инсулинсекретирующий резерв снижается до 20% и менее от нормального.
Механизмы, ведущие к падению функции b-клеток поджелудочной железы, в значительной степени подчеркивают аутоиммунную деструкцию панкреатических островков у предрасположенных лиц. Тип 1 диабета длительно был известен как имеющий преобладание в распространенности среди лиц с такими расстройствами, как болезнь Аддисона, тиреоидит Хашимото, пернициозная анемии, при которых аутоиммунные механизмы играют патогенетическую роль. Известно, что эти состояния, также как и инсулин-зависимый тип 1 диабета, связаны с повышенной частотой определенных HLAs, в частности HLA-B8, -DR3, -BW15 и -DR4. Локализованные на хромосоме 6, система HLA является основным комплексом гистонесовместимости, состоя из группы генов, которые кодируют трансплантационные антигены и играют центральную роль в иммунном ответе.
Повышенная чувствительность к некоторым болезням имеет отношение к одному или более идентифицированных антигенов HLA. Наследование антигенов HLA-D3 или -D4 в 2-3 раза повышает риск развития типа 1 диабета. Когда же наследуются и -D3 и -D4, риск развития диабета повышается в 7-10 раз. Редкий тип пропердинового фактора (BfF1), который находится в непосредственной близости к системе HLA на хромосоме 6, встречается в более чем 20% случаев типа 1 диабета, но менее чем в 2% у здоровых лиц. Т.о., имеется относительный фактор риска, равный 15 для тех, кто наследует этот генетический маркер. Определенные группы крови также связаны с повышенным риском диабета. Применение новейших молекулярных генетических методик посредством анализа полиморфизма ДНК после поглощение специфическими ограничительными эндонуклеазами показало дальнейшую гетерогенность в регионе HLA-D среди лиц с и без диабета, несмотря на наличие в обоих группах маркеров DR3 или DR4, подтвержденных как четко установленные "чувствительные" локусы внутри этих маркеров.
В настоящее время имеются явные доказательства, что по крайней мере один основной локус "чувствительности" может располагаться в гене DQ b . Гомозиготное отсутствие аспаргиновой кислоты в положении 57 HLA-DQ8 b цепи (неАсп/неАсп) дает приблизительно 100-кратный относительный риск развития типа 1 диабета. Те, которые гетерозиготны с единственной аспаргиновой кислотой в позиции 57 (неАспюАсп)менее склонны к развитию диабета, но более чувствительны, чем лица, которые содержат аспаргиновую кислоту в обоих DQ b цепях, т.е. гомозиготны Асп/Асп. В самом деле, частота типа 1 диабета в любой данной популяции пропорциональна частотегена аллелей неАсп в этой популяции.
Эти наблюдения обеспечивают рациональную схему долго-распознающей связи типа 1 диабета с генетическими факторами на базе повышенной частоты в некоторых семьях уровня конкордантности в монозиготных близнецах и этнических и расовых различий в распространенности. Н-р, тип 1 диабет среди черных американцев ассоциирован с теми же HLA генами, что наблюдается среди белых. Из множественных семейных родословных и данных по типированию HLA было определено, что если сибс разделяет оба HLA-D гаплотипа с указанным случаем, риск для такого индивида составляет 12-20%; для сибса, разделяющего один гаплотип, риск развития IDDM 5-7%; без гаплотипов вообще, риск только 1-2%. Тем не менее, типирование HLA не рекомендуется при генетическом консультировании, поскольку в настоящее время нет никаких возможностей для предотвращения развития IDDM. В целом, для целей генетического консультирования безопаснее признать, что у белых общий риск возвращения для сибса приблизительно 6%, если пробанд до 10 лет; и 3%, если он или она старше к моменту постановки диагноза. Риск потомка 2-5% с повышенным рискомдля потомка от отца, больного диабетом. У черных американцев эти риски составляют 1/2 или 2/3 от белых.
Факторы, кроме чистого наследования, также должны привлекаться для провокации клиники диабета. Н-р, HLA-D3 или -D4 обнаруживаются приблизительно у 50% общей популяции и (неАсп/неАсп)
- у 20% белых недиабетиков в США, в то время как риск для IDDM у этих субъектов только 1/10 в сравнении с HLA идентичным сибсом указанного случая IDDM, обладающего этими маркерами. Даже сибсы, разделяющие один гаплотип имеют риск развития IDDM в 6-10 раз выше по сравнению с нормальной популяцией. Кроме того, около 10% больных не обладают ни HLA-D3, ни -D4, хотя почти у всех белых диабетиков отсутствует по крайней мере одна аспаргиновая кислота в положении 57 DQ b цепи. Самым непреодолимым является факт, что уровень конкордантности среди идентичных близнецов, один из которых имеет инсулин-зависимый диабет, составляет только 30-50%, подтверждая участие триггеров факторов внешней среды или других генетических факторов, таких как постнатальная селекция определенных аутореактивных клонов Т-клеток, которые несут рецепторы, различающие "свое". Этот постнатальный процесс происходит в тимусе и подразумевает, что идентичные близнецы не идентичны в отношении репертуату Т-рецепторов, которыми они владеют.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.