Миелопролиферативные заболевания. Хронический миелолейкоз

8.6. МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Миелопролиферативные заболевания – группа нозологических форм, характеризующихся клональной пролиферацией стволовой кроветворной клетки, увеличенной продукцией клеток крови и способностью к взаимной трансформации.

В эту группу входят: 1)хронический миелолейкоз; 2)истинная полицитемия; 3)сублейкемический миелоз; 4)эссенциальная тромбоцитемия.

8.6.1. Хронический миелолейкоз.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – заболевание,  характеризующееся  поражением гемопоэза на уровне стволовой кроветворной клетки,  увеличением миелопоэза в костном мозге и периферической крови и в большинстве случаев наличием хромосомной аномалии – филадельфийской (Ph) хромосомы.

Частота хронического миелолейкоза составляет 1-2 случая на 100000 населения в год (около 20% всех лейкозов). Заболевание может развиться в любом возрасте, однако чаще всего встречается у лиц от 20 до 50 лет. Соотношение мужчин и женщин  составляет 1,8:1.

Этиология и патогенез.

Для хронического миелолейкоза доказано этиологическое значение ионизирующей радиации: у выживших после атомной бомбардировки в Японии было выявлено повышение частоты заболевания в 30-50 раз, причем пик заболеваемости отмечался в сроки от 5 до 12 лет после лучевого воздействия.

У 95% больных хроническим миелолейкозом выявляется Ph-хромосома, которая впервые была обнаружена в Филадельфии Nowell и Hungerford в 1960 г. и представляет собой транслокацию длинного плеча 9 и 22 хромосом: t(9;22) (q34; q11). В этой транслокации участвуют 2 клеточных протоонкогена – с-abl (Abelson leukemia) и bcr (breakpoint claster region),  расположенных, соответственно, на 9 и 22 хромосомах. При этом транслокация c-abl на 22 хромосому является постоянным признаком ХМЛ,  определяемым даже в отсутствие классической t(9;22) и имеет этиологическое значение. На 22 хромосоме c‑abl соединяется с геном bcr, что приводит к образованию аномальной bcr/abl РНК, транслирующейся в патологический белок Р 210. Путем определения гибридного гена bcr-abl или РНК в полимеразной цепной реакции  можно подтвердить диагноз у больных, у которых не определяется Ph-хромосома.

Клональный характер хронического миелолейкоза доказывается обнаружением Ph-хромосомы во всех клетках, вовлеченных в опухолевую трансформацию (клетки гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного рядов в костном мозге, частично – В- и Т-лимфоциты). При появлении лабораторных и клинических признаков хронического миелолейкоза диагностируется развернутая (хроническая) стадия заболевания. Постепенно нормальное костномозговое кроветворение подавляется опухолевым клоном. Параллельно возникают новые злокачественные клонов из клеток,  устойчивых к проводимому лечению. В этой связи при стандартной химиотерапии развернутая стадия переходит в фазу акселерации либо непосредственно в терминальную стадию (бластный криз) и заканчивается летальным исходом.

Клиническая картина.

У большинства пациентов хронический миелолейкоз диагностируется в развернутой стадии, причем у 40-50% больных выявляется при отсутствии каких-либо жалоб при рутинном клиническом исследовании крови.

Клиническая картина заболевания в этой стадии связана преимущественно с избыточной продукцией зрелых и незрелых клеток гранулоцитарного ряда. Основными клиническими признаками являются: 1)признаки гиперметаболизма  (снижение массы тела, потливость по ночам, анорексия); 2)спленомегалия, сопровождающаяся ощущением дискомфорта в левом подреберье); 3)анемический синдром (общая слабость, повышенная утомляемость, одышка при привычной физической нагрузке, тахикардия). Значительно реже возникают  вторичная подагра, обусловленная гиперурикемией (артралгии, поражение почек),  геморрагический синдром (на фоне тромбоцитопении или гипертромбоцитоза). При гиперлейкоцитозе (свыше 100-200х10⁹/л) в редких случаях развиваются симптомы, обусловленные нарушением микроциркуляции (приапизм, нарушения зрения).

В среднем через 3 года  у 2/3 пациентов заболевание переходит в фазу акселерации, которая характеризуется прогрессирующей спленомегалией с возможными инфарктами селезенки, нарастанием анемии, тромбоцитоза или тромбоцитопении и резистентностью к ранее эффективной терапии. Продолжительность фазы акселерации составляет 0,5-1 год.

Бластный криз у большинства пациентов развивается после фазы акселерации, однако может следовать непосредственно за развернутой стадией. Клинические проявления бластного криза сходны с картиной острого лейкоза: у больных выявляются признаки анемического, геморрагического синдромов,  тяжелые инфекционные осложнения, инфаркты селезенки, нейролейкоз. Более чем у 10% пациентов в терминальной стадии развиваются экстрамедуллярные очаги, состоящие из бластных клеток. Наиболее часто поражаются лимфатические узлы, кожа, кости и мягкие ткани. Лабораторные признаки бластного криза при этом могут отсутствовать. Средняя продолжительность жизни больных в терминальной фазе заболевания составляет 3 месяца.

Лабораторные данные.

В момент диагностики выявляется лейкоцитоз, составляющий в среднем более 50х10⁹/л, со сдвигом влево за счет палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов, миелоцитов, редко – промиелоцитов. В некоторых случаях в периферической крови выявляются единичные бластные клетки (прогностически неблагоприятный признак).  Весьма характерно также увеличение количества базофилов и эозинофилов, часто морфологически аномальных. У одной трети больных определяется нормохромная, нормоцитарная анемия с уровнем гемоглобина ниже 110 г/л. Приблизительно  у 30% больных наблюдается  тромбоцитоз, реже – тромбоцитопения (последняя прогностически неблагоприятна). При этом функция и морфология тромбоцитов в пределах нормы.