Биохимия фактора IX и молекулярной биологии гемофилии B, страница 10

Фактор IXa активизирует фактор X в присутствии и булимии MLID85207678 141 и человеческих пупочных вены MLID87101493 142 эндотелиальных ячейки. Строгий и другие. MLID85207678 141 демонстрировали равное закрепление факторов IX и IXA к бычим артериальным эндотелиальным ячейкам. Имеется эквивалентное увеличение в закреплении и,  фактора IX и фактора IXa в присутствии активизированного или неактивизированного фактора VIII. Однако, когда фактор X добавлен к смеси реакций, высокая близость, обязательное местообитание с относительной спецификой для фактора IXa выражено, и взаимодействие фактора IXa с эндотелием увеличено 10-40-fold. Фактор X не увеличивает фактор IXa обязывающий без присутствия фактора VIII., в то время как подобные взаимодействия демонстрировались для фактора IXa, фактор VIII, и человеческая пупочная вена, эндотелиальные ячейки, норма(разряд) этой реакции не приближались к норме(разряду) контроля(управления), выполненного с пузырьками фосфолипида и только достигли максимальной скорости после 10-12-minute индукционный период. MLID87101493 142

Фактор IX Скала Орла и фактор IX Бергамо оба характеризован заменой valine для Gly 363 и функционально нормален если бы не их неспособность связать антитромбин III и их неспособность активизировать фактор X. MLID90147571 120,143 Это может быть из-за местоположения этой мутации рядом с активным местообитанием Ser 365, причиняя нарушение кармана специфики фермента.

Дефекты, воздействующие На ферментативную Деятельность

Мутации в пределах каталитической области фактора IX могут уменьшать ферментативную деятельность. Мутация IIE 397 B Thr была признана в многократной гемофилии B семейства, включая фактор IX Ванкувер, MLID89174731 144 фактор IX Длинный Берег(пляж), MLID88294349 145 и фактор IX Лос-Анджелес. MLID90147571 143 Этих повреждение - около, но не в пределах, активное местообитание фактора IXa; это может изменять расширенную(продленную) подложку обязательное местообитание для фактора X. Фактор IX Гневы (Gly 396 B Arg) имеет мутацию в пределах обязательного по подложке кармана фактора IXa, который разрушает(прерывает) ферментативную деятельность. 146 Фактора IX Bm Озеро Elsinore (Ala 390 B Val) MLID88273164 147 также обладает мутацией в пределах подложки обязательный карман, который сталкивается с ферментативной деятельностью. Фактор IX Скала Орла (Gly 363 B Val) MLID90147571 143 и фактор IX Бергамо MLID90293016 119 оба имеют мутации, смежные с Ser 365, активное местообитание serine, которые сталкиваются с ферментативной деятельностью. Мутация Arg 333 также ведет к дефекту в способности катализировать фактор X дробление.

Молекулярное Основание Гемофилии B

Дефекты в Структуре Гена та Гемофилия Причины B

Стирание Брутто фактора IX серьезные причины гена, гемофилия негатива антигена B MLID83192505 MLID89300787 148,149 (рис. 107-8). Эти дефекты были связаны с анти-фактором IX антитела в ответ на заместительную терапию с фактором IX. MLID83192505 148, в то время как производство антитела может быть связано со стиранием гена брутто, не, все такие пациенты демонстрировали такой ответ. MLID88297711 MLID89065717 150,151 Кроме того, некоторые пациенты с анти-фактором IX антитела не обладают стиранием гена брутто, MLID89305505 MLID88264925 62,152 и в по крайней мере одних антителах случая, развитых в антиген-положительном пациенте. MLID88264925 152 Таким образом, недостаток фактора IX ген - не единственный фактор, управляющий развитием иммунологического ответа на фактор IX заместительная терапия.