Белки. Биосинтез белка, регуляция. Патология обмена белков, страница 11

Нарушение распада белково-углеводных комплексов проявляется в форме тяжелых заболеваний. Распад гликопротеинов протекает в лизосомах при участии специфических гидролаз, называемых гликозидазами. Экзогликозидазы удаляют последовательно моносахариды  с нередуцирующего  конца олигосахарида и проявляют выраженную субстратную специфичность. Эндонуклеазы,  напротив,  расщепляют гликозидные связи внутри молекулл  и проявляют более широкую субстратную специфичность. Несколько врожденных заболеваний, включающих накопление  продуктов распада гликопротеинов, были идентифицированы у людей. Эти болезни результат дефектов в генах кодирующих специфические гликозидазы, что приводит  к неполному распаду и последующему накоплению  частично разрушенных гликопротеинов. Как общий класс, такие болезни известны как лизосомные болезни накопления и включают болезни известные как муколипидозы как следствие неполного распада углеводной  части гликолипидов.

Распад белково-углеводных комплексов катализируется с участием большого набора лизосомальных гидролаз, включающих a-нейраминидазу, b-галактозидазу, b-гексозаминидазу, a- и b-маннозидазы, a-фукозидазу, эндо-b -N-ацетилглюкозаминидазу и аспартилглюкозаминидазу.

Генетически детерминированный дефект указанных ферментов приводит к нарушению распада углеводной части гликопротеинов. Накопление последних в лизосомах приводит к различным проявлениям заболеваний.

·  Основные признаки болезней связанные с недостаточностью гликозидаз выглядят следующим образом:

1.  Аутосомно-рецессивное наследование.

2.  Различные проявления и нарушения психики.

3.  Варианты форм от медленного до быстрого прогрессирования.

4.  Вакуолизация некоторых клеток, видимая под микроскопом.

5.  Присутствие ненормальных продуктов распада в моче.

6.  Постановка диагноза по исследованию активности соответствующих ферментов (чаще всего в лейкоцитах).

7.  Возможна пренатальная диагностика анализируя соответствующие ферменты.

Из наиболее известных заболеваний этого типа можно выделить маннозидозы, фукозидозы, сиалидозы и аспартилглюкозаминурия. Их причиной является недостаточность соответственно a-манозидазы, -a-фукозидазы, a-нейраминидазы и аспартилглюкозаминидазы. Эти заболевания проявляются по разному, иногда их относят к муколипидозам

Таблица. Заболевания, связанные с недостапточностью ферментов, катализирующих  распад N-связанных гликопротеинов
Заболевание	Дефицит фермента	Проявление и комментарий
Аспартилгликозаминурия	аспартилгликозаминидаза	Прогрессивное замедление умственного и физического развития, замедленная речь, грубые черты лица
b-Маннозидоз	b-маннозидаза	Прежде  всего неврологические дефекты, ухудшение речи
a-Маннозидоз	a-Маннозидаза	Замедление умственного развития, множественный дистоз, гепатоспленомегалия , потеря слуха, замедленная речь
GM1 Ганглиозидоз	b-галактозидаза	Также обозначаемая как болезнь накопления гликосфинголипидов
GM2 Ганглиозидоз (болезнь Sandhoff-Jatzkewitz)	b-N-ацетилгексозаминидазы A и B	также обозначаемая как болезнь накопления гликосфинголипидов
Сиалидоз (муколипидоз I)	нейраминидаза	Врожденный асцит, гепатоспленомегалия,  замедление умственного и физического развития
Фукозидоз	a-фукозидаза	Прогрессивное замедление умственного развития , замедление роста,  инфекции пазух носа и легких

Туникамицин, дезоксиноджиримицин и сваинсонин - это  примеры  соединений, влияющих на гликозилирование. Их используют в эксперименте для ингибирования различных этапов синтеза гликопротеинов. Например, если клетки растут в присутствии туникамицина, нарушается процесс гликозилирования. При этом увеличивается чувствительность таких белков к протеолизу, хотя механизмы секреции значительно не нарушаются

Ацилирование помогает белкам встраиваться в мембраны

Многие белки модифицируют N концевые аминокислоты после синтеза. В большинстве случаев инициирующий метионин удаляется путем гидролиза, и  к новой N – концевой  аминокислоте добавляется ацетильная группа. Ацетил-КoA – донор ацетильной группы  для этих реакций. Некоторые белки имеют 14 углеродную миристоильную группу, связанную с N – концевой  аминокислотой. Донор для этой модификации – миристоил-КоA. Последняя модификация обеспечивает ассоциации модифицированного белка с мембранами. Каталитическая субъединица цАМФ- зависимой протеинкиназы   – относится к такого рода белков.

Метилирование аминокислотных остатков в белках встречается редко

Посттрансляционное метилирование происходит по остаткам лизина в некоторых белках типа калмодулина и  цитохрома c. S-аденозилметионин - донор активной метильной группы

Фосфорилирование белков в большинстве случаев обратимый процесс

Посттрансляционное фосфорилирование - одна из наиболее популярных модификаций белков, которые происходят в животных клетках. Реакции фосфорилирования белков составляют часть механизмов  регуляции биологической активности белка и являются  обратимыми. Реакции фосфорилирования (АТФ + белок à фосфопротеин +АДФ) катализируются протеинкиназами, а реакции отщепления остатков фосфата (фосфопротеин  à  протеин + фосфат)  протеинфосфатазами. Примером такого рода реакций могут быть  реакции  фосфорилирования  гликоген синтазы и гликоген фосфорилазы в гепатоцитах в ответ на действие  глюкагона – гормона поджелудочной железы. Фосфорилирование синтазы ингибирует ее  активность, в то время как  активность фосфорилазы  повышается. Эти два синхронные события ведут к повышению поступления печеночной  глюкозы в кровь. Наоборот, дефосфорилирование вызывает обратное соотношение активностей и клетки печени активно синтезируют гликоген.