Астма как хроническое заболевание, страница 4

Spitzer W.O. et al. (1992), обследуя 277 больных, пришли к выводу, что использование b -агонистов, назначаемых с помощью дозированных ингаляторов, ассоциировалось с повышенным риском смерти от астмы. Важным  аспектом изучения связи между использо­ванием b -агонистов и риском  смерти от них оказался возраст больного. Значительное число исследований было направлено в сто­рону программ лечения астмы у детей (Wigal J.K. et al. (1990). Дети, больные астмой, наученные управлять болезнью во время, от­меченное в процессе развития этих типов программ) способны рас­смотреть свое состояние и сделать попытку управлять им не так, как взрослые, больные астмой. Более того, у больных детской аст­мой может быть кто-либо еще, кто вмешивается в процесс лечения неотложных при астме состояний, например, родитель или медсестра школы. Проблемы относительно возможной связи применения b -аго­нистов и смертью от астмы имеют продолжительную историю (Crane

J. et al.,1989; Inman W.H.W.,Adelsteiin A.M.,1969; Pearce N. et al.,1991). Работы последних лет (Mullen B.,1994) показали,

что подобная связь имелась лишь в случаях применения небулизато­ров, и даже при этом уровень связи оказался очень малым. Именно поэтому не рекомендуется (в некоторых странах запрещается) ис­пользование b -агонистов с помощью небулизатора в наиболее тяже­лых и резистентных случаях астмы.

В целом побочные действия b -агонистов включают следующие.

1. Парадоксальный бронхоспазм является весьма редким и не играет  существенного значения среди причин смерти больных аст­мой. В промежутке между 1974-1988 гг. из 89 миллионов больных, использовавших дозированные ингаляторы, подобное состояние опи­сано лишь у 126 (Nicklas R.A.,1990).

2. Толерантность возникает при регулярном применении b - агонистов. Она представлена в двух формах: а). снижение бронхо-

расширяющего эффекта с удлинением срока применения и б). потеря

защиты от провокационных стимулов.

а). Постоянное применение b -симпатомиметиков вызывает толерант­ность или снижение регуляции многих из внелегочных эффектов этих препаратов. В качестве примера, можно привести тремор, тахикар­дию, снижение числа лимфоцитарных рецепторов и плазменного уров­ня аденозинмонофосфата. Однако ни одно из указанных изменений не характеризует событий, происходящих в дыхательных путях больных астмой, и попытки экстраполяции обычно заканчивались неудачей. Единственным клиническим доказательством развития толерантности у больных может быть прогрессивное (с годами) снижение бронхора­сширяющего эффекта и потеря защиты от провокационных стимулов по мере увеличения дозы препарата и/или длительности его применения (Tattersfield A.E., 1985).

б). Однако, протективное действие b -агонистов остается всегда выше, чем у плацебо, и никогда не опускается ниже исходного уровня (до лечения). Следовательно, даже если наблюдается сниже­ние эффекта, больной, тем не менее, остается защищенным. Более того, знающий клиницист никогда не посоветует больному бронходи­лататор, как единственное превентивное средство для противостоя­ния действию антигенной стимуляции (Vathenen A.S. et al.,1988). Крайне важным следует считать тот факт, что отсутствуют указания на снижение протекции против раздражителей при длительном ис­пользовании препаратов при таких состояниях как физическая на­грузка (Gibson G.J. et al.,1972).

Установлено два основных нежелательных эффекта у больных астмой: развитие толерантности для их защитного действия относи­тельно различных бронхоконстрикторов и обострение воспалительной активности внутри стенки дыхательных путей после регулярного их применения. Эти эффекты могут быть связанными, потому что толе­рантность к стимуляции b -рецепторов на уровне воспалительных клеток внутри дыхательных путей, по всей видимости, имеет место (O'Connor B.J. et al., 1992). Возможно, толерантность к b - аго­нистам происходит в результате изменений в регуляции b -адрено­рецепторов (Hall I.P. et al.,1992). b-адренергические агонисты способны вызвать быструю десенсибилизацию b -рецепторов путем разъединения или секвестрации (интернализации) рецептора от трансдукции внутриклеточного сигнала посредством регуляторных G протеинов и фермента аденилатциклазы (Nijkamp F.P. et al.,1992). За этим может следовать постепенный спад регуляции или инактива­ция рецепторов за ферментной деградации. Трудно предположить эти механизмы, играющие роль в случае функционального антагонизма без воздействия на сопутствующую бронходилатацию. Разногласие можно объяснить различиями в рецепторном резерве для этих двух видов активности сальметерола, хотя полностью это остается лишь предположительным. Однако следует отметить, что подобные измене­ния b -рецепторов могут произойти и в результате локального воз­действия цитокинов и медиаторов,ассоциированным с самой болезнью (van Ooterhout A.J.M. et al.,1992). Обнаружено, что кортикосте­роиды повышают генную транскрипции b -адренорецепторов (Mak J.C.

W. et al.,1993). Однако, кортикостероид-индуцированное повышение mРНК b -адренорецепторов является лишь транзиторным с пиком че­рез 1-2 часа и возвратом к исходному состоянию через 24-часовой инкубации с дексаметазоном. Поэтому нельзя считать достоверным высказывание,что кортикостероиды предотвращают или изменяют то­лерантность к b -агонистам при астме in vivo. Приведенные выше данные подтверждают недавние рекомендации избегать регулярную монотерапию b -адренергическими бронходилататорами в терапии астмы.

3. Повышенная реактивность дыхательных путей. Проведенное мультицентровое исследование (Haahtela T. et al.,1991; van Scha­yck C.P. et al.,1991) не дало данных, подтверждающих какие-либо побочные эффекты b -агонистов в плане внутренней реактивности дыхательных путей.

4. Повышение заболеваемости - снижение контроля над астмой. Большинство исследователей последних лет показали значительное улучшение всех параметров, признанных как маркеры контроля над астмой. Средние различия в FEV  между больными, получавшими фе­нотерол регулярно или по требованию на протяжении исследования не превысило 5,3%, т.е. изменение, которое обычно признается слишком малым, чтобы иметь клиническую значимость или вызывать какие-либо симптомы болезни (Sears M.R. et al.,1990; Taylor D.R. et al.,1993).