Гемофилии. Генетическая диагностика и выявление носителей гемофилии

   Гемофилии

  Гемофилия - наследственное нарушение коагуляции, обусловленное  недостатком свертывающих белков. Главным образом, она связана со сцепленным с Х-хромосомой дефицитом двух факторов VIII  и IX , и служит причиной почти всех врожденных нарушений коагуляции.

        Один из 10000 мальчиков рождается с дефицитом или дисфункцией фактора VIII (Гемофилия А). Дефицит активности, или дисфункция, фактора IX (болезнь Кристмаса, гемофилия В) определяется у одного из 100000 новорожденных мальчиков.

                      ГЕМОФИЛИЯ  А

    Наличие  фактора VIII в плазме обнаружено в 1911 г., а в 1937г.  Patek и Taylor  описали его роль в гемостазе. Однако, детальная структурная характеристика фактора VIII, ген, кодирующий его производство и белковое  строение были определены только недавно.

Антигемофильный фактор, или фактор VIII свертывания, представляет собой крупный (265000 Дальтон) одноцепочечный белок, циркулирующий  в плазме в очень малой концентрации (100 нг/л),  в комплексе с протеином, или фактором Виллебранда. Протеолитически активизированный тромбином, фактор VIII превращается в фактор VIIIa, который выступает в присутствии отрицательно  заряженных  фосфолипидов и кальция  кофактором  для фактора  IXa, посредника активации фактора X.

Точный тип клеточных линий, где вырабатывается фактор VIII окончательно не идентифицирован. Однако результаты, полученные при трансплантации печени у больных гемофилией, убедительно доказывают, что печень является главным местом синтеза фактора VIII. Иммунохимический анализ позволил найти антигены фактора VIII в гепатоцитах. Однако, используя метод гибридизации РНК, удалось обнаружить фактор VIII не только в гепатоцитах, но также в других клетках и тканях.

Генетическая диагностика и выявление носителей гемофилии.

   Ген гемофилии  сцеплен с Х-хромосомой.  По правилам наследования гена (смотри рисунок),  все дочери больного гемофилией являются достоверными гетерозиготными его носителями и передатчиками, тогда как все сыновья больного, получившие только одну Х-хромосому от здоровой матери, заведомо должны быть здоровыми и не могут передать болезнь своему потомству. Сыновья достоверных передатчиков гемофилии имеют равные шансы получить от матери аномальную или нормальную Х-хромосому и, следовательно, родиться больными или здоровыми, а дочери таких передатчиков имеют равные шансы быть или не быть гетерозиготными носительницами гемофилического гена.  Локализующийся в Х-хромосоме ген гемофилии рецессивен, в связи с чем женщины-носители этого заболевания, имеющие вторую нормальную Х-хромосому, как правило, не страдают кровоточивостью, но активность фактора VIII у них снижена в среднем в 2 раза по сравнению с нормальными величинами. Однако следует отметить, что нормальный уровень фактора VIII в популяции варьирует в очень больших пределах — от 60 до 250%.

 Ранее для постановки пренатального диагноза требовалось получить пробу крови плода, чтобы определить коагулирующую активность. В настоящее время точный диагноз можно поставить в ранний пренатальный период по результатам биопсии ворсинок хориона или амниоцентеза.

 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Несмотря на то что в норме для обеспечения гемостаза требуется 25% активности фактора VIII, у больных с клиническими проявлениями гемофилии А обычно определяют менее 5% ее, а тяжесть болезни тесно коррелирует с уровнем в плазме антигемофильного фактора. При уровне антигемофильного фактора до 1% болезнь протекает крайне тяжело, кровотечения у больного наступают даже без какой-либо видимой травмы. Дефицит активности фактора 1—5% обычно провоцирует болезнь средней тяжести с менее частыми кровотечениями. Если уровень антигемофильного глобулина превышает 5%, болезнь протекает легко, а кровотечения наступают только после травмы.

       Больного с тяжелой формой гемофилии  выявляют вскоре после рождения по обширной  кефалогематоме   или  профузному кровотечению из  пупочного  канатика. Однако болезнь средней тяжести может не проявляться кровотечениями до тех пор, пока ребенок не начнет ходить или ползать, а легкая форма может быть диагностирована лишь после достижения подросткового или юношеского возраста.  Кровоизлияние в полость сустава у пациента с  удлинением общего времени свертывания крови и времени рекальцификации, увеличением активированного парциального тромбопластинового  времени, снижением  коагуляционной активности в аутокоагуляционном тесте при нормальных показателях протромбинового и тромбинового времени  предполагает вероятный диагноз гемофилии А или B.

Гемофилия  проявляется гематомным типом кровоточивости: массивными, болезненными кровоизлияниями в мягкие ткани, мышцы, полости крупных суставов (гемартроз), брюшину. У больных гемофилией кровотечение наступает через несколько часов или дней после травмы, может происходить в любой орган и, если не купируется, то может продолжаться в течение нескольких дней или недель. В результате большое количество скопившейся, частично свернувшейся крови оказывает давление на соседние ткани, что может вызывать некроз мышц, закупорку вен или ишемическое повреждение нервных волокон. Так, например, больные гемофилией часто страдают нейропатией бедренного нерва из-за его сдавления своевременно нераспознанной забрюшинной гематомой. Иногда свернувшаяся кровь и окружающие ее воспаленные ткани могут кальцинироваться.

       При гемартрозе больной жалуется на боль в распухшем крупном суставе (локтевой, голеностопный, коленный). Кровь в полости сустава вызывает воспаление синовиальной оболочки, а повторные кровоизлияния приводят к разрушению суставных хрящей и развитию остеоартрита, фиброза и анкилоза сустава с последующей атрофией мышцы. Несмотря на то что кровотечение может произойти в любой сустав, уже пострадавший сустав обычно становится местом повторного кровотечения.