Лимфопоэз. Развитие B-лимфоцитов. Популяции B-клеток, страница 5

Гены T-клеточного рецептора подвергаются процессу соматической реаранжировки, при которой кодирующие сегменты присоединяются друг к другу, а присутствующие между ними интронные последовательности удаляются. Как и в гене иммуноглобулина, V-сегмент гена T-клеточного рецептора каждой цепи содержит гипервариабельные субрегионы. В про-Т-лимфоцитах, находящихся внутри коры  тимуса, синтезируются - и -белковые цепи CD3-рецепторного комплекса, которые первыми начинают экспрессироваться на поверхности клетки. Про-T-клетка, находящаяся все еще в корковой зоне, затем перестраивает и транскрибирует V сегменты гена. В этот момент дифференцировка тимоцита достигает стадии развития пре-T-клетки. Трансляцию и транскрипцию V генов обеспечивает V-полипептид, который разрешает эффективный транспорт V цепей и всех пяти вспомогательных белковых цепей (, и ). Затем семь полипептидов (V, V, , и ) соединяются на поверхности клетки и формируют комплекс T-клеточного рецептора.

Положительная и отрицательная селекция в тимусе

В процессе развития тимоцитов происходит увеличение популяции тимоцитов, экспрессирующих Т-клеточные рецепторы, распознающие чужеродные антигены, а также удаление популяции тимоцитов, реагирующих с аутодетерминантами. Клетки этой последней популяции могут составлять большую часть тимоцитов, так как только приблизительно 5% клеток в тимусе созревают и покидают этот орган. Оба процесса происходят в течение развития тимоцита и известны как положительная и отрицательная селекция, соответственно (табл. 3).

Ключевым моментом для понимания позитивной селекции является то, что T-клетки CD4⁺ распознают антиген в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) II класса, а T-клетки CD8⁺ распознают антиген в ассоциации с молекулами ГКГ I класса. Тимоциты, которые распознают аутологичные детерминанты ГКГ классов I и II, представленные на эпителиальных клетках тимуса, ускользают от апоптоза. Стромальные клетки обеспечивают тимическое «обучение» Т-лимфоцитов посредством селекции.

При негативной селекции T-клетки, которые экспрессируют T-клеточные рецепторы, связывающиеся с аутологичными протеинами, удаляются. Негативная селекция, по-видимому, осуществляется в медуллярном веществе тимуса стромальными элементами, происходящими из костного мозга. Дендритные клетки и макрофаги представляют аутоантигены тимоцитам в мозговом веществе, и тимоциты, которые распознают аутоантигены, подвергаются клональной анергии или делеции. Остается невыясненным, сталкиваются ли тимоциты со всеми возможными аутоантигенами в течение интратимического развития или контакты с аутоантигенами на периферии также играют роль в запуске клональной делеции.

Клетки и цитокины, регулирующие развитие T-клеток

Тимус состоит из корковой и медуллярной областей, различающихся по количеству тимоцитов и составу стромальных  клеток. Стромальные клетки формируют трехмерную сеть, которая обеспечивает структуру для развития тимоцитов. Эпителиальные клетки корковой области являются дериватами эпителия третьего глоточного кармана, а дендритные клетки и макрофаги, являющиеся основными стромальными элементами в медуллярной области, имеют костномозговое происхождение. Стромальные клетки тимуса влияют на развитие тимоцитов как посредством прямых межклеточных взаимодействий, так и секрецией растворимых медиаторов.

Тимоциты и клетки тимического эпителия экспрессируют ряд поверхностных клеточных детерминант, некоторые из них вовлечены в клеточную адгезию. Рецептор CD2 на тимоцитах определяет  связывание с детерминантой CD58 (LFA-3) и молекулой межклеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), представленных на клетках тимического эпителия. Взаимодействия между развивающимися лимфоцитами и стромой могут активировать обе популяции. Например, связывание тимоцитов со стромой может стимулировать продукцию IL-1 стромальными клетками и повышать экспрессию рецептора IL-2 на тимоцитах. IL-7 стимулирует полиферацию тимоцитов, и фактор стволовых клеток увеличивает этот эффект. Эпителиальные клетки тимуса у человека являются источником цитокинов IL-1 и , IL-3, IL-6, IL-8, колониестимулирующих факторов, лейкозингибирующего фактора и TGF-, а также гормонов тимозина или тимопоэтина, оказывающих влияние на пролиферацию и дифференцировку тимоцитов.

Дополнительные цитокины, необходимые для развития T-клеток, могут продуцироваться самими T-клетками. Тимоциты производят IFN-, TNF-, IL-2 , IL-3, и IL-4.