Большинство исследователей считает, что молекулярные основы этапов канцерогенеза зависят от активности генов, регулирующих клеточную пролиферацию и дифференцировку. Эти гены можно разделить на две группы: онкогены (или активаторные гены) и гены-супрессоры опухолевого роста. Изменения в экспрессии 1 или структуре этих генов отражаются на уровне клеточной пролиферации, таким образом, способствуя канцерогенезу. Изучение опухолей толстого кишечника привело к обнаружению трех новых генов-супрессоров, а именно АРС (Adenomatous polyposis coli), DCC (Deleted in colon cancer) и p53. Онкогены - это гены ретровирусов, которые in vitro вызывают трансформацию клеток. В нормальных человеческих клетках эти гены называют протоонкогенами, в то время как их активированные аналоги в опухолевых клетках называют v-onc. Определенные онкогены, участвующие в регуляции процессов клеточного деления и дифференцировки, являются объектами для мутагенеза в злокачественных клетках. В случае опухолей кишечника этими онкогенами являются c-Ki-ras и с-тус, реже - c-src, c-myb, c-erb. Гены-супрессоры образуют относительно небольшую группу генов, их основная функция - ингибиция пролиферации и опухолевого роста. Рак толстого кишечника, наблюдаемый при наследственном САП-синдроме, опосредован точечными мутациями в АРС-гене клеток зародышевой линии (ген находится в 5q21). По всей видимости, в результате инактивации или структурных изменений АРС, этот ген не может более подавлять клеточную пролиферацию. Это происходит при мутациях (хромосомных делециях и/или точечных мутациях) обеих аллельных форм гена. Так как в данном случае для опухолевой трансформации необходимо повреждение обеих аллелей, заболевание является рецессивным. В отличие от генов-супрессоров, для изменения активности онкогенов (и, следовательно, для трансформации клетки) достаточно мутации в одной аллели. Вслед за идентификацией АРС-локуса в хромосоме 5q были обнаружены делеции и точечные мутации в другом большом гене, носящем название МСС (Mutated in colorectal cancer). Хотя делеции МСС-локуса наблюдаются в 55% злокачественных опухолей, они, по-видимому, не являются основной причиной САП. Тем не менее, этот ген может быть еще одним геном-супрессором опухолей толстого кишечника. Наконец, DCC, локализованный в 18 хромосоме, тоже считается возможным геном-супрессором. Делеции DCC обнаружены в 73% злокачественных опухолей и только в II% аденом. Накоплено много данных о делециях короткого плеча 17 хромосомы, затрагивающих p53 ген, который также считается геном-супрессором. На сегодняшний день мутации p53 являются наиболее частыми генетическими аномалиями при различных злокачественных аномалиях, в том числе РТК.
В. Фогельштайн из Медицинской школы им. Джонса Гопкинса первым применил теорию мультистадийного канцерогенеза к РТК". Он постулировал, что нормальная слизистая при наличии мутации в АРС локусе в клетках зародышевой линии при САП синдроме постепенно превращается в гиперпролиферативную слизистую и затем в небольшую аденому. При наличии Ki-ras мутации эта небольшая аденома увеличивается в размерах, а дополнительные мутации p53 и делеции 18q хромосомы приводят к образованию инвазивной карциномы. Однако неясно, какие молекулярные события ответственны за эти процессы и 1 метастазирование опухоли. Предполагают, что в случае спорадического РТК нормальная слизистая может трансформироваться в небольшую аденому вследствие мутации АРС, мутации МСС, ras, делеции хромосомы 5q или активации с-тус, а также других генетических аномалий, наблюдаемых при САП-синдроме.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.