Вопрос № 2. Механизмы и основные этапы канцерогенеза.
Согласно современной модели канцерогенеза, опухолевая трансформация является скачкообразным, мутационным процессом. В течение первой стадии - инициации, - происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). Инициация осуществляется в течение короткого времени, исчисляемого часами или днями. Во второй стадии - промоции, - происходит экспрессия генетических изменений (эпигенетический механизм) и инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки. Фаза промоции канцерогенеза может длиться в течение десятков лет и, по крайней мере, на раннем этапе неопластического процесса, является обратимой.
Фрагменты генетической программы, при активации которых происходит трансформация нормальной клетки в опухолевую, называются онкогенами (в настоящее время их описано более 100) . В каждой клетке есть предшественники онкогенов – протоонкогены. Последние ответственны за интенсивную клеточную пролиферацию: функционируют в эмбриональном периоде, при регенерации эндометрия в постменструальном периоде, и т.д. Протоонкогены функционируют эпизодически, а онкогены, после появления, - постоянно.
Известны следующие молекулярные патогенетические механизмы активации протоонкогенов в онкогены:
1. Устранение антионкогенов (генов-супрессоров, отвечающих за нормальную дифференцировку). Описано более десяти антионкогенов. Предполагается роль данного механизма в развитии колоректального рака: к заболеванию вероятно, приводит повреждение более чем 3-х онкосупрессивных генов и активация K-ras онкогена.
2. Транслокация участка хромосомы, содержащего протоонкоген, вблизи высоко активного регуляторного гена. Данный механизм играет определяющую роль в развитии острых лейкозов, радиационных лейкозов.
3. Амплификация (умножение) протоонкогена – при нарушении процессов деления.
4. Инцизионный механизм – разрыв молекулы ДНК "сшивается" со вставкой протоонкогена – меняются условия его функционирования.
5. Точечная мутация, ведущая к потенцированию продуктивной функции протоонкогена.
6. Интеграция вирусного гена в геном клетки.
Активация онкогенов приводит к образованию аберрантных белков. Онкобелки (трансформирующие белки, - их описано более 50), воздействуя на структуры ядра, нарушают экспрессию генов и, вмешиваясь в управление клеточным циклом, вызывают иммортализацию – клетка становится "бессмертной", способной к бесконечному делению. Воздействие онкобелков на клеточную мембрану приводит к ослаблению межклеточных связей (когезии), обеспечивает способность к метастазированию.
Для опухолевой трансформации необходимо одновременное действие не менее двух классов онкогенов. Активация их может происходить последовательно, в несколько этапов. Появление промежуточных клеток, имеющих нормальный или почти нормальный фенотип и лишенных агрессивных пролиферативных потенций, приводит к формированию доброкачественной опухоли, которая может иметь компенсированную форму длительное время. Дисплазия – нарушение структуры ткани в виде патологической пролиферации и клеточной атипии, - также есть продукт опухолевой трансформации, которая приводит к фенотипу промежуточных клеток. По мнению большинства авторов, трансформироваться способны лишь незрелые, камбиальные клетки.
Вопрос № 3. Факторы, способствующие возникновению злокачественных новообразований.
Канцерогенез детерминирован множеством моментов, относящихся к индивидуальной генетической структуре, влиянию окружающей среды и образу жизни.
Известны следующие факторы формирования опухолей:
1. Биологические:
- генетические факторы (в т.ч. возрастные - возрастание ошибок при транскрипции).
- онкогенные вирусы (такие как вирусы папилломы, вирус гепатита "В", вирус герпеса, HTLV/ВИЧ).
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.