Пигментный обмен. Химическое строение гемоглобина. Транспорт и метаболизм связанного билирубина. Лабораторная диагностика нарушений порфиринового обмена

Пигментный обмен

                                И.А. Новикова

Пигментный обмен

Пигментный обмен – совокупность сложных превращений различных окрашенных веществ в организме.

Гематогенные (гемохромогенные) пигменты образуются в организме преимущественно при распаде и синтезе гемоглобина, в значительно меньшей степени  - миоглобина, цитохромов и др.

Химическое строение гемоглобина

Схема   распада   Нв

Процесс распада начинается в сосудистом русле, завершается в клетках РЭС. Образуется комплекс Нв+гаптоглобин → разрыв связи между 1 и 2 пиррольными кольцами и переход Fe²⁺ в Fe³⁺ (протеолитическое действие β-цепи гаптоглобина)  отличается особенностью – вердоглобин (глобин+разорванная система порфиринового кольца + Fe³⁺) → отщепление глобина и иона железа (глобин распадается до аминокислот, а железо переходит в форму ферритина), порфириновое кольцо разворачивается в цепь и формируется низкомолекулярный пигмент – биливердин →  билирубин (под действием фермента биливердинредуктазы).

Общая схема распада Нв:

Нв →вердоглобин (окисленный гем+железо+глобин) →биливердин (без глобина и железа) → билирубин.

При распаде 1 г Нв образуется  34 мг БР.

Билирубин

Постоянный компонент плазмы крови.

Имеет 4 изомера: α, β, γ, δ. У взрослых: 94% билирубина - α –изомер, 6% - остальные. У новорожденных 80% билирубина - α –изомер, 20% - остальные.

α –билирубин нерастворим в воде.

Свойства  свободного  БР

Ø Высокая токсичность → вызывает разрушение мембран  клеток.

Ø Липофильность → легко проникает внутрь митохондрий, вызывая разобщение окисления и фосфорилирования → при проникновении в клетки ганглиев головного мозга нарушает функции ЦНС (патогенез ядерной желтухи).

Ø Образует комплексы с альбумином и другими белками  → резкое снижение биологической активности.

Ø Может вытесняться с молекулы альбумина лекарственными веществами, свободными жирными кислотами или др. → токсическое действие БР возрастает

NB! Не всегда имеется прямая связь  между выраженностью желтухи и содержанием БР в крови. На проявления желтухи влияют особенности липидного, белкового обмена и другие факторы.

Метаболизм   свободного билирубина

Свободный БР → связывание с альбумином → доставка СБР в печень → диссоциация комплекса СБР –альбумин (на уровне поверхности наружной мембраны гепатоцитов) → активное перемещение СБР внутрь гепатоцита с участием полиферментной системы переноса, заложенной в мембране клетки (при поражении - с-м Жильбера, постгепатитная гипербилирубинемия Калька) → доставка СБР специальными белками-переносчиками к определенным структурам эндоплазматического ретикулума → конъюгация с глюкуроновой (УДФ-глюкуроновой) кислотой (при участии фермента глюкуронилтрансфераза) и серной  (15%) → образуется СвБР = конъюгированный БР

Свойства   связанного билирубина

Это БР, конъюгированный с глюкуроновой кислотой.

vНе способен растворяться в липидном слое мембран

vНе проникает внутрь клеток и митохондрий

vНе токсичен

vРастворим в воде, легко выделяется с мочой

Глюкуроновая   кислота

Активные формы ГК - уридин-дифосфоглюкуроновая кислота (УДФ-ГК) постоянно образуются в клетках печени. Связывание УДФ-ГК и БР происходит по месту расположения остатков пропионовой кислоты БР. Таких остатков –2. Поэтому могут образовываться билирубин-моно и билирубиндиглюкурониды.

В клетках печени в норме и в плазме на 70% билирубиндиглюкуронидов приходится 30% билирубинмоноглюкуронидов. При воспалительных заболеваниях печени соотношение БР-ди и БР-моно смещается в сторону увеличения БР-моно.

Для исследования состава БР-глюкуронидов используются методы тонкослойной хроматограции, а также методы, основанные на различной растворимости БР-ди  и БР-моно в органических жидкостях.

Свойства    фермента глюкуронилтрансфераза

Высоко чувствителен к содержанию в организме гормонов щитовидной железы→при гипертиреозе активность глюкуронилтрансферазы увеличивается, при гипотиреозе  - снижается.

Активность глюкуронилтрансферазы увеличивается под влиянием небольших доз фенобарбитала

Имеются наследственные нарушения активности глюкуронилтрансферазы синдром Криглера-Найяра, Жильбера  → накопление токсичного свободного БР в организме. Одновременно увеличивается содержание свободных форм стероидных гормонов, катехоламинов и других активных веществ.

Транспорт  и  метаболизм связанного   билирубина

БР-ГК активно против градиента концентрации перемещается через мембраны гепатоцитов в желчь с помощью специальных полиферментных систем (при их недостатке - синдром Дабина-Джонсона и Ротора) → поступление БР-ГК в просвет тонкого кишечника → превращение БР-ГК в свободный БР → мезоБР →мезобилиноген→уробилиноген → частично всасывается через слизистую тонкого кишечника → поступает в печень → возвращение вместе с желчью в просвет тонкого кишечника (энтеро-гепатальный круговорот).