Кальциевые каналы: взгляд клинического фармаколога, страница 6

5.Кальциевые каналы и их блокаторы

5.1 Неорганические и органические антагонисты кальция

     Основной группой препаратов модулирующих содержание кальция в клетке являются антагонисты кальция (АК). В широком смысле антагонистами кальция называют препараты, которые противодействуют эффектам ионов кальция, влияя на прохождение этих ионов через мембрану клеток. По своей химической природе антагонисты кальция делят на неорганические АК и органические АК. Неорганические антагонисты кальция представляют собой ионы двухвалентных металлов- кобальта, никеля, лантана, марганца, магния, они вызывают «физическую» закупорку кальциевых каналов и не используются в клинической практике. В отличии от неорганических АК, органические АК изменяют только функциональные свойства кальциевых каналов, поэтому их принято называть блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), и именно препараты этой группы широко применяются в клинической практике [2, 3, 4, 5 ].

5.2 Молекулярный механизм действия блокаторов медленных кальциевых каналов на сердечно-сосудистую систему

     В основе механизма действия БМКК на молекулярном уровне является торможение входа ионов кальция внутрь клеток через цитоплазматические потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа.

     Производные фенилалкиламина связываются с трансмембранными сегментами доменов α_1С-субъединицы IIIS6 и IVS6 кальциевых каналов L-типа. Блокада цитоплазматических кальциевых каналов L-типа миокарда производными фенилалкиламина приводит к нарушению входа ионов кальция через эти каналы в ответ на деполяризацию, таким образом под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция (нет кальциевой искры), в связи с чем кальций не высвобождается из СПР, а значит в цитозоле недостаточно кальция для соединения с тропонином С и активации сокращения. Итогом этого является угнетение производными фенилалкиламина сократимости миокарда- отрицательный инотропный эффект [2, 6]. Блокада производными фенилалкиламина цитоплазматических кальциевых каналов L-типа синусового узла в итоге приводит к нарушению повышения концентрации кальция в цитозоле, следствтем чего является угнетение пейсмейкерной активности синусового узла- отрицательный батмотропный эффект. Блокада производными фенилалкиламина цитоплазматических кальциевых каналов L-типа атриовентрикулярного узла приводит к угнетению проводимости в нем- отрицательный дромотропный эффект. Молекулярный механизм отрицтельного инитропного, батмотропного и дромотропного эффектов производных бензотиазепина аналогичны [10, 14, 16, 28, 29].

     Производные дигидропридина связываются с трансмембранными сегментами доменов α_1С-субъединицы IIIS5, IIIS6, IVS6 кальциевых каналов L–типа. Производные дигидропиридина практически не влияют на цитоплазматические потенциал-зависимые кальциевые каналы миокарда и проводящей системы сердца. Производные дигидропиридина, также как и производные фенилалкиламина и бензотиазепина , блокируют цитоплазматические кальциевые каналы L-типа гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к нарушению входа ионов кальция через эти каналы в ответ на деполяризацию, таким образом под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция (нет кальциевой искры), в связи с чем кальций не высвобождается из СПР, а значит в цитозоле недостаточно кальция для соединения с кальмодулином, не образуется комплекса кальций-кальмодулин, не активируется киназа легких цепей миозина, легкие цепи миозина не фосфорилируются, а значит не происходит сокращение- сосуды расширяются, в том числе и коронарные [2, 16, 29].

5.3 Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов

В соответствии с современной классификацией, БМКК L-типа по своей химической структуре делятся на 3 группы [2, 3, 4, 5, 6]:

·  производные фенилалкиламина (фенилалкиламины) или группа верапамила;

·  производные бензотиазепина (бензотиазепины) или группа дилтиазема;

·  производные дигидропиридина (дигидропиридины) или группа нифедипина.

В свою очередь каждая из этих групп препаратов, в соответствии с особенностями фармакокинетики, представлена препаратами двух поколений- I и II (таблица 5) [2, 3, 4].

Таблица 5.

Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов L-типа (Toyo-OkaT., NaylerW.G., 1996) [6].

Группа	I поколение	II поколение
		IIA (пролонгированные лекарственные формы)	IIB (новые химические соединения)
Дигидропиридины	Нифедипин	Нифедипин SR/GITS	Фелодипин Исрадипин Нитрендипин Лацидипин Амлодипин Нисолдипин
Бензотиазепины	Дилтиазем	Дилтиазем SR	Клентиазем
Фенилалкиламины	Верапамил	Верапамил SR	Галлопамил

     В основу выше изложенной классификации БМКК лежат следующие принципы [2, 3, 4, 5, 6]:

·  Химическая структура, от которой зависят фармакологические эффекты БМКК: дигидропиридины оказывают большее влияние на гладкую мускулатуру сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца; фенилалкиламины и бензотиазепины напротив оказывают большее влияние на миокард, функции синусового и атриовентрикулярного узлов, чем на гладкую мускулатуру сосудов.

·  Фармококинетический принцип. БМКК II поколения отличаются от препаратов I поколения более продолжительным периодом  полувыведения (для БМКК I поколения составляет 4-6 часов, для БМКК II поколения- 12-24 часа), продолжительность действия, более плавным наростание концентрации препарата в плазме (отсутствие пикообразного изменения концентрации), более отсроченным началом действия и временем появления максимального эффекта (таблица 6). В связи с этими фармакокинетическими особенностями, БМКК II поколения лишены многих побочных эффектов препаратов I поколения, прежде всего связанных с рефлекторной активации симпато-адреналовой системы (особенно для производных дигидропиридинов), кроме того препараты II поколения применяются 1-2 раза в сутки.